Właściwości farmakokinetyczne leku Solitombo (6 mg solifenacyny bursztynianu + 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku)

Preparat Solitombo jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: solifenacyny bursztynian i tamsulosyny chlorowodorek. Właściwości farmakokinetyczne leku opisują zarówno parametry obu składników występujących w skojarzeniu, jak i ich profile jako oddzielnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego preparatu, uwzględniającą wszystkie istotne aspekty farmakokinetyczne.¹

Biodostępność leku

Badania względnej biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazały, że ekspozycja po podaniu produktu Solitombo jest porównywalna do tej, jaką obserwowano po jednoczesnym podaniu oddzielnie tabletek solifenacyny i tabletek tamsulosyny w postaci OCAS, w tych samych dawkach. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%, natomiast szacuje się, że wchłanianiu ulega 70% – 79% dawki tamsulosyny.²

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) dla solifenacyny waha się w zakresie od 4,27 do 4,76 godziny, a dla tamsulosyny od 3,47 do 5,65 godziny. Maksymalne stężenie (Cmax) solifenacyny osiąga wartości od 26,5 ng/ml do 32,0 ng/ml, natomiast Cmax tamsulosyny wynosi od 6,56 ng/ml do 13,3 ng/ml. Wartości pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla solifenacyny wynoszą od 528 ng.h/ml do 601 ng.h/ml, a dla tamsulosyny od 97,1 ng.h/ml do 222 ng.h/ml.³

Wpływ posiłków na farmakokinetykę leku

Przeprowadzone badania wpływu posiłków na farmakokinetykę produktu Solitombo wykazały istotne różnice w zależności od rodzaju posiłku. Po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu obserwowano zwiększenie Cmax tamsulosyny o 54% oraz AUC o 33% w porównaniu do podania na czczo. Natomiast niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny. Co istotne, parametry farmakokinetyczne solifenacyny nie uległy zmianie zarówno po niskotłuszczowym, niskokalorycznym, jak i po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu.⁴

Interakcje między składnikami leku

Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia Cmax i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nie wykazano natomiast wpływu tamsulosyny na farmakokinetykę solifenacyny.⁵

Eliminacja

Po pojedynczym podaniu produktu leczniczego Solitombo, okres półtrwania (t1/2) solifenacyny waha się od 49,5 do 53,0 godzin, a tamsulosyny od 12,8 do 14,0 godzin. Warto zauważyć, że podanie wielokrotne werapamilu w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z produktem Solitombo powodowało wzrost Cmax i AUC solifenacyny odpowiednio o 60% i 63% oraz wzrost Cmax i AUC tamsulosyny odpowiednio o 115% i 122%. Pomimo tych istotnych zmian parametrów, nie uważa się, aby miały one znaczenie kliniczne.⁶

Zmienność farmakokinetyki

Analiza farmakokinetyki w populacji, oparta na danych z badań klinicznych fazy III, wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny podlega zmienności osobniczej i zależy od kilku czynników:

• Wieku pacjenta – starszy wiek wiąże się z większą wartością AUC
• Wzrostu pacjenta – większy wzrost przyczynia się do zmniejszenia wartości AUC
• Stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu – większe stężenie tego białka zwiększa wartość AUC

Te same czynniki w podobny sposób wpływają na farmakokinetykę solifenacyny. Dodatkowo zaobserwowano, że zwiększenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy wiąże się z większymi wartościami AUC solifenacyny. Jednak nie uważa się, aby zmiany wartości AUC miały znaczenie kliniczne.⁷

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Solifenacyna – szczegółowa charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie: Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) solifenacyny w postaci tabletek jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%.⁸

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Około 98% solifenacyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwaśną glikoproteiną.⁹

Metabolizm: Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu CYP3A4, chociaż istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h. W osoczu, poza solifenacyną, zidentyfikowano:

• Jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna)
• Trzy nieaktywne metabolity (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny)

¹⁰

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym 14C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu wykryto:¹¹

• Około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej
• Około 18% jako N-tlenek solifenacyny
• 9% w postaci 4R-hydroksy-N-tlenku solifenacyny
• 8% jako 4R-hydroksy solifenacynę (czynny metabolit)

Tamsulosyna – szczegółowa charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie: Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg/dobę, czas tmax wynosił od 4 do 6 godzin. Wartości Cmax i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowitą biodostępność oszacowano na około 57%.¹²

Dystrybucja: Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 l. Około 99% tamsulosyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwaśną glikoproteiną.¹³

Metabolizm: Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 l/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazuje aktywności większej niż substancja macierzysta.¹⁴

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnym 14C, po 7 dniach w moczu wydala się około 76% substancji radioaktywnej, a z kałem 21%. W moczu wykryto:¹⁵

• Około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny
• Około 16% jako siarczan tamsulosyny o-deetylowanej
• 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego

Charakterystyka farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych, wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, największe średnie wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w podeszłym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Potwierdziła to analiza farmakokinetyki w populacji w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III. Skojarzenie solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku można stosować u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Solitombo można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy jednak zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego Solitombo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Solifenacyna: Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30ml/min), ekspozycja na solifenacynę była znacząco większa niż w grupie kontrolnej, co spowodowało:<sup data-drug="Solitombo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

• Zwiększenie stężenia Cmax o około 30%
• Zwiększenie wartości AUC o ponad 100%
• Wydłużenie czasu t1/2 o ponad 60%

Obserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.

Tamsulosyna: Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek:<sup data-drug="Solitombo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30< klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 ml/min/1,73 m2 pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do a1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19

• 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (30 < klirens kreatyniny < 70 ml/min/1,73 m2 pc.)
• Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m2 pc.)
• 6 zdrowych ochotników (klirens kreatyniny > 90 ml/min/1,73 m2 pc.)

Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min/1,73 m2 pc.).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Solitombo może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu złożonego z solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Solifenacyna: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stężenie Cmax nie ulegało zmianie, wartość AUC zwiększyła się o 60%, a czas t1/2 wydłużył się dwukrotnie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Tamsulosyna: Parametry farmakokinetyczne tamsulosyny porównywano u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u 8 zdrowych ochotników. Zmianie uległo całkowite stężenie tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie zmienił się (32%) faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²