Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin Sandoz 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Sandoz

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dane te obejmują ocenę potencjalnej toksyczności narządowej, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów w tych narządach, co wskazuje na istnienie szerokiego marginesu bezpieczeństwa.²

U szczurów obserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu na szczurach przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono takiego wpływu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

Potencjalna neurotoksyczność

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające, związane z podawaniem sytagliptyny objawy fizykalne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Powyższe symptomy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku.⁵

W zakresie potencjału rakotwórczego ustalono, że sytagliptyna nie wykazywała działania kancerogennego u myszy. U szczurów natomiast zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Istotne jest jednak, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.⁶

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że sytagliptyna nie wpływa niekorzystnie na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania leku przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co wskazuje na brak istotnego wpływu na rozwój potomstwa w okresie ciąży i po urodzeniu.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano:

• Niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi
• Toksyczny wpływ na matki u królików przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na aktywne przenikanie leku do mleka.¹¹

Analiza marginesu bezpieczeństwa

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie przewyższających poziom ekspozycji terapeutycznej u pacjentów, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań niepożądanych w praktyce klinicznej.¹²