Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny pozwala na zrozumienie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku przeciwcukrzycowego, co jest istotne dla optymalizacji terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna leku jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.¹

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki leku. Należy jednak zwrócić uwagę, że w przypadku parametrów Cmax i C24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny stanowi jedynie 38%.³

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma charakter drugorzędny w procesie eliminacji leku, ponieważ substancja ta jest głównie wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Około 79% podanej dawki sytagliptyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁴

Badania z zastosowaniem [14C]sytagliptyny wykazały, że około 16% podanej dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednakże występują one jedynie w śladowych stężeniach i prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁵

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Eliminacja

W badaniach z zastosowaniem [14C]sytagliptyny wykazano, że prawie 100% podanej dawki radioaktywnej było wydalane w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć jego znaczenie kliniczne nie zostało w pełni ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Interesującym aspektem jest fakt, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro w stężeniach istotnych terapeutycznie, lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM). W badaniach klinicznych wykazano niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest porównywalna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu oceniającym farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek zaobserwowano istotne zmiany w ekspozycji na lek w zależności od stopnia niewydolności. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:¹¹

• 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie ekspozycji u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest uznawane za istotne i nie wymaga dostosowania dawki w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 12

Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenia w osoczu zbliżone do tych, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek. W przypadku stosowania hemodializy należy zauważyć, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki zostaje usunięte podczas 3-4 godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie ma konieczności dostosowywania dawki sytagliptyny. Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh). Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na fakt, iż sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, ciężkie zaburzenia czynności wątroby prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) obserwowano jedynie nieznacznie wyższe (około 19%) stężenie sytagliptyny w osoczu w porównaniu do osób młodszych. Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki leku.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, szczególnie biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny, uzyskanych w badaniach fazy I oraz analizy populacyjnej w badaniach fazy I i II, stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na te cechy.¹⁷