Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin +pharma 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną sytagliptyny, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także jej cechy w szczególnych populacjach pacjentów.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu (mediana Tmax), przy czym średnie Cmax wynosi 950 nM. Średnia wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 mM•h. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną zaletą leku jest brak wpływu posiłków bogatotłuszczowych na jego farmakokinetykę, co pozwala na podawanie leku Sitagliptin +pharma zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.¹

Wartość AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Nie wykazano jednak takiej zależności w przypadku parametrów Cmax i C24h, gdzie wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C24h mniejszy.²

Dystrybucja

Sytagliptyna charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami stanowi zaledwie 38%.³

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Lek jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 79%). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie mają istotnego wpływu na hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu krwi.⁴

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, przy współudziale CYP2C8. Wykazano również, że sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 lub 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 oraz CYP1A2.⁵

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny osobom zdrowym, w ciągu tygodnia wydalane jest około 100% podanej dawki – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy dawkowaniu wielokrotnym lek wykazuje minimalną akumulację. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁶

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Interesujące jest, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny.⁷

Badania wykazały, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 mM) lub glikoproteina P (do 250 mM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny wykazuje ogólne podobieństwo zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami. Badanie objęło pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁰

Wyniki wskazują na zwiększenie ekspozycji na lek w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie – AUC sytagliptyny zwiększone około 4-krotnie

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki leku, gdyż zwiększenie AUC nie jest klinicznie istotne. Natomiast u pacjentów z GFR <45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia podobnego do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z GFR 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin +pharma. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak klinicznie istotna, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od wieku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Wykazano, że po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z fazy I i II badań wykazano, że te cechy charakterystyczne nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶