Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin +pharma 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin +pharma

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (substancji czynnej produktu Sitagliptin +pharma) pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, które pozwoliły na określenie profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do użytku klinicznego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa

Badania toksykologiczne wykazały, że u gryzoni występowało toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka. Warto zaznaczyć, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnego negatywnego wpływu na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano także nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję występującą w warunkach klinicznych. Jednak w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby tych zwierząt. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, odnotowano przemijające objawy neurologiczne takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw wskazujący na zaburzenie termoregulacji lub dyskomfort oddechowy
• Ślinienie się – możliwy skutek podrażnienia błony śluzowej lub reakcji autonomicznej
• Białe, pieniste wymioty – sugerujące podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – objaw pobudzenia układu nerwowego
• Ograniczenie aktywności – możliwy skutek ogólnego obniżenia kondycji zwierzęcia
• Zgarbiona postawa – sugerująca dyskomfort lub ból

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia (23-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka). Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa leku. Potencjał genotoksyczny oceniano przy użyciu standardowych testów in vitro i in vivo, które nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego.⁵

W badaniach nad potencjałem rakotwórczym wykazano, że sytagliptyna nie miała działania kancerogennego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie człowieka.⁶

Istotnym elementem interpretacji tych wyników jest wykazana korelacja między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad wpływem na płodność nie wykazały niepożądanego działania sytagliptyny u samic i samców szczurów przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.⁹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Należy również odnotować, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1, co może mieć znaczenie przy ocenie ryzyka stosowania leku w okresie laktacji.¹⁰

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Obserwowane w badaniach efekty niepożądane występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż te osiągane przy dawkach klinicznych, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa dla pacjentów stosujących Sitagliptin +pharma.¹¹