Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Mechanizmy interakcji z symwastatyną są złożone i mogą wynikać z różnych procesów farmakologicznych. Produkty lecznicze lub preparaty ziołowe hamujące określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą podwyższać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy. Przy ocenie potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami o wszystkich jednocześnie stosowanych preparatach w celu uzyskania szczegółowych danych na temat ich wpływu na metabolizm symwastatyny.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Symwastatyna wchodzi w istotne interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które same w monoterapii mogą powodować miopatię. Szczególnie ważne są interakcje z fibratami, gdyż jednoczesne stosowanie tych leków z symwastatyną zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Interakcja z gemfibrozylem ma charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny, ponieważ związek ten powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi.²

W przypadku łącznego stosowania symwastatyny i fenofibratu nie udowodniono, aby ryzyko miopatii było większe niż suma ryzyka wynikającego z monoterapii każdym z tych leków. Brak jest jednak wystarczających danych farmakokinetycznych i dotyczących bezpieczeństwa dla innych fibratów.³

Opisywano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Simvacard nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach symwastatyny z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas terapii tym lekiem. Alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn, w tym symwastatyny, ze względu na wspólny metabolizm w wątrobie. Dodatkowo, regularne spożywanie alkoholu może indukować enzymy cytochromu P450, co potencjalnie może wpływać na metabolizm symwastatyny i zmniejszać jej skuteczność terapeutyczną.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i symwastatyna, mogą wywoływać bóle mięśniowe, co przy jednoczesnym stosowaniu może maskować wczesne objawy miopatii związanej z przyjmowaniem statyn i opóźnić diagnozę tego poważnego działania niepożądanego.

Szczegółowy opis interakcji lekowych

Inhibitory CYP3A4

Symwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami tego enzymu prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia symwastatyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Na przykład, jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna – 11-krotny wzrost ekspozycji.⁵

Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny jednocześnie z następującymi lekami:

• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
• Leki przeciwwirusowe: boceprewir, telaprewir
• Inne: nefazodon, produkty zawierające kobicystat⁶

W przypadku konieczności leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4, należy przerwać stosowanie symwastatyny na czas terapii tymi lekami lub rozważyć zmianę na inny rodzaj statyny.⁷

Interakcje z lekami sercowo-naczyniowymi

Symwastatyna wchodzi w istotne interakcje z niektórymi lekami stosowanymi w schorzeniach sercowo-naczyniowych:

Amiodaron: jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. U pacjentów stosujących amiodaron dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.⁸

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil: jednoczesne podawanie powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.⁹
• Diltiazem: powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹⁰
• Amlodypina: prowadzi do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.¹¹

Tikagrelor: jednoczesne stosowanie z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹²

Inne istotne interakcje

Cyklosporyna: znacząco zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, częściowo przez hamowanie CYP3A4 i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.¹³

Danazol: zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.¹⁴

Gemfibrozyl: zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie przez hamowanie szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.¹⁵

Kwas fusydowy: jednoczesne ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy, także śmiertelnych, przy takim skojarzeniu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.¹⁶

Lomitapid: jednoczesne podawanie lomitapidu z symwastatyną może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu.¹⁷

Daptomycyna: łączne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny może zwiększać ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.¹⁸

Kolchicyna: u pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów.¹⁹

Interakcje z żywnością

Sok grejpfrutowy: zawiera substancje hamujące cytochrom P450 3A4. Picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.²⁰

Wpływ symwastatyny na inne leki

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten enzym.²¹

Doustne leki przeciwzakrzepowe: symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny należy ocenić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną oraz odpowiednio często w początkowym okresie leczenia. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością standardowo zalecaną dla pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny.²²

Tabela interakcji symwastatyny z innymi lekami