Właściwości farmakodynamiczne
Simvacard 20 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to substancja powszechnie stosowana w leczeniu hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii. Poniżej zaprezentowano szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych symwastatyny, obejmujący mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do farmakologicznie aktywnej postaci beta-hydroksykwasu. Ten metabolit jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten pełni kluczową rolę w przemianach biochemicznych prowadzących do syntezy cholesterolu, katalizując przemianę HMG-CoA w mewalonian, który stanowi wczesny etap procesu syntezy cholesterolu. Poprzez hamowanie tego enzymu, symwastatyna skutecznie ogranicza szybkość powstawania cholesterolu w organizmie.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) w surowicy krwi, zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem wysokopowinowactowych receptorów LDL. Mechanizm działania symwastatyny powodujący obniżenie stężenia LDL-C jest złożony i wynika zarówno z obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonego wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W efekcie stosowania symwastatyny obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, lek powoduje umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te korzystne zmiany w profilu lipidowym prowadzą do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna w chorobach układu sercowo-naczyniowego

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W dużym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym HPS (Heart Protection Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo przez średnio 5 lat. Wyjściowe stężenia LDL-C były zróżnicowane: u 33% pacjentów poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo prowadziło do istotnych klinicznie korzyści, w tym:

• Zmniejszenie ryzyka śmierci z wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%; p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%)
• Redukcja ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Redukcja potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu o 25% (p < 0,0001), w tym udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Szczególnie istotne było to, że korzystne efekty leczenia symwastatyną obserwowano również w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których odnotowano zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstości owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).<sup data-drug="Simvacard 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. […] Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 5

Co szczególnie ważne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od:

• Obecności choroby wieńcowej
• Występowania schorzeń naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• Płci pacjentów
• Wieku (zarówno u osób poniżej, jak i powyżej 70 lat)
• Obecności lub braku nadciśnienia tętniczego
• Wyjściowego stężenia cholesterolu LDL (w tym u pacjentów ze stężeniem poniżej 3,0 mmol/l)

Wyniki te potwierdzają szerokie spektrum korzyści ze stosowania symwastatyny w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych u różnych grup pacjentów wysokiego ryzyka.⁶

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniano wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których wyjściowe stężenie całkowitego cholesterolu mieściło się w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Badanie było wieloośrodkowe, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.⁷

Wyniki badania 4S wykazały znaczące korzyści kliniczne stosowania symwastatyny:

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcja ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej i potwierdzony w trakcie hospitalizacji zawał serca niepowodujący śmierci) o 34%
• Redukcja ryzyka zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Warto zauważyć, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń między grupami.⁸

Badanie SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH porównywano skuteczność dwóch różnych dawek symwastatyny: 80 mg vs 20 mg na dobę. Badanie prowadzono przez średnio 6,7 roku u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Głównym punktem końcowym było wystąpienie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), zdefiniowanych jako złożony punkt obejmujący chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedurę rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁹

Główne wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) między grupami leczonymi różnymi dawkami symwastatyny:

• Symwastatyna 20 mg/dobę: 25,7% (n = 1553) pacjentów z MVE
• Symwastatyna 80 mg/dobę: 24,5% (n = 1477) pacjentów z MVE
• Ryzyko względne (RR): 0,94; 95% CI: 0,88-1,01

Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między obiema badanymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Warto zwrócić uwagę na istotną różnicę w profilu bezpieczeństwa – częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w grupie leczonej dawką 80 mg, w porównaniu do zaledwie 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹⁰

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii i hiperlipidemii mieszanej

W badaniach klinicznych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, zaobserwowano zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C:

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią leczonych symwastatyną w dawkach 40 i 80 mg obserwowano również:

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (mediana): 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (w porównaniu z 2% w grupie placebo)
• Wzrost stężenia HDL-C (średnio): 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (w porównaniu z 3% w grupie placebo)

Te wyniki potwierdzają skuteczność symwastatyny w redukcji stężenia LDL-C i triglicerydów oraz w zwiększaniu stężenia HDL-C u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Do badania włączono 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku).¹²

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) był następujący:

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg przez następne 8 tygodni

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>13}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia:

• Średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo
• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% w grupie symwastatyny (vs wzrost o 1,1% w grupie placebo)
• Redukcja stężenia Apo B o 32,4% (vs wzrost o 0,5% w grupie placebo)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (vs 3,2% w grupie placebo)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (vs 3,6% w grupie placebo)

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Należy podkreślić, że mimo skuteczności symwastatyny w obniżaniu stężenia LDL-C u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, długoterminowe korzyści z jej stosowania w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej grupie wiekowej nie zostały jednoznacznie ustalone.¹⁴

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek symwastatyny powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Ponadto, nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w zakresie obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie całkowitych korzyści terapeutycznych u tej grupy pacjentów.¹⁵