Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to substancja o udowodnionej skuteczności w przywracaniu prawidłowego mechanizmu erekcji u pacjentów z zaburzeniami erekcji.¹

Mechanizm działania

Syldenafil działa poprzez przywracanie zaburzonego mechanizmu erekcji w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne. Jego działanie polega na zwiększeniu dopływu krwi do prącia podczas stymulacji seksualnej.²

Proces fizjologiczny odpowiedzialny za erekcję obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Zwiększone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia i wywołanie erekcji.³

Syldenafil jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Nie wykazuje on bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego, co wspomaga mechanizm erekcji. Istotnym elementem mechanizmu działania syldenafilu jest fakt, że jego skuteczność wymaga występowania pobudzenia seksualnego.⁴

Selektywność wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Selektywność ta ma istotne znaczenie dla profilu działania i bezpieczeństwa stosowania leku. Syldenafil wykazuje następującą selektywność wobec różnych fosfodiesteraz:

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)
• Wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE1 przy maksymalnych zalecanych dawkach
• Ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• Ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE3 (izoenzym swoistej względem cAMP fosfodiesterazy wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego)

Ta wysoka selektywność wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz jest kluczowa dla skuteczności terapeutycznej przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych.⁵

Rozpoczęcie i czas działania

W badaniach klinicznych określono dokładnie przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Badania z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) wykazały, że:

• Średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)
• Syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia leku

Dane te mają istotne znaczenie kliniczne, gdyż określają optymalny czas przyjęcia leku przed planowaną aktywnością seksualną oraz wskazują na stosunkowo długi okres potencjalnej skuteczności po podaniu.⁶

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Syldenafil powoduje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Obserwowane zmiany ciśnienia po podaniu doustnej dawki 100 mg wynoszą:

• Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego (w pozycji leżącej): 8,4 mmHg
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej): 5,5 mmHg

Efekt hipotensyjny syldenafilu wiąże się z jego działaniem rozszerzającym na naczynia krwionośne, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń. Istotne jest, że jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.⁷

Wpływ u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W specjalistycznym badaniu wpływu syldenafilu na hemodynamikę u pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z co najmniej 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej zaobserwowano, że pojedyncza doustna dawka 100 mg syldenafilu powodowała:

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>8}

W kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym z udziałem 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej między pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo. Potwierdza to bezpieczeństwo stosowania syldenafilu w tej grupie pacjentów pod warunkiem przestrzegania przeciwwskazań dotyczących jednoczesnego stosowania z azotanami.⁹

Wpływ na widzenie

Syldenafil może powodować łagodne i przejściowe zaburzenia widzenia, co wiąże się z jego wpływem na PDE6 występującą w siatkówce oka. Obserwowane efekty obejmują:

• U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, w teście rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego)
• Efekt ten nie występował już po upływie 2 godzin od przyjęcia leku
• Syldenafil nie wpływa na ostrość i kontrastowość widzenia

Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za przejściowe zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.¹⁰

W niewielkim badaniu klinicznym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi, wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ocena ostrości widzenia, test siatki Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, badanie perymetrem Humphreya oraz wrażliwość na światło.¹¹

Wpływ na plemniki

W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na parametry nasienia przy jednorazowym zastosowaniu leku.¹²

Skuteczność kliniczna syldenafilu w różnych grupach pacjentów

Skuteczność syldenafilu została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych obejmujących różnorodne populacje pacjentów. W badaniach tych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, reprezentujących różne grupy kliniczne.¹³

Grupy pacjentów objęte badaniami klinicznymi

Badania kliniczne nad syldenafilem objęły następujące grupy pacjentów z zaburzeniami erekcji:

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych były wykluczone lub niewystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁴

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach klinicznych, w których zastosowano stałe dawki syldenafilu, zaobserwowano wyraźną zależność skuteczności od dawki. Poprawę erekcji stwierdzono u:

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji zaobserwowano u 25% pacjentów. Te wyniki wskazują na wyraźną, dodatnią korelację między dawką syldenafilu a skutecznością terapeutyczną.¹⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Analiza wyników badań klinicznych wykazała, że skuteczność syldenafilu różni się w zależności od przyczyny zaburzeń erekcji i towarzyszących schorzeń. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu w poszczególnych grupach klinicznych przedstawiał się następująco:

Powyższe dane wskazują, że syldenafil jest skuteczny we wszystkich badanych grupach pacjentów, choć skuteczność różni się w zależności od przyczyny zaburzeń erekcji i chorób współistniejących. Najlepsze efekty uzyskano u pacjentów z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym oraz po urazach rdzenia kręgowego, natomiast niższą skuteczność obserwowano u pacjentów po radykalnej prostatektomii i z cukrzycą.¹⁶

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego i brak rozwoju tolerancji na lek podczas przewlekłego stosowania.¹⁷

Tolerancja leczenia

W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była niewielka i podobna do obserwowanej w grupie placebo. Świadczy to o dobrej tolerancji leczenia i niewielkiej częstości występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania terapii.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Jest to zgodne z faktem, że lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia.¹⁹