Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Servenon 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Servenon

Dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu opierają się częściowo na badaniach porównawczych z cytalopramem, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil obu substancji. Z tego powodu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych dla samego escytalopramu, a informacje dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu.¹

Toksyczność kardiologiczna w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych escytalopramu i cytalopramu przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano istotne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. Podawanie tych substancji przez kilka tygodni w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne skutkowało szkodliwym działaniem na serce, prowadząc nawet do zastoinowej niewydolności serca. Istotne jest, że działanie kardiotoksyczne wydaje się być bardziej związane z maksymalnym stężeniem leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją na lek wyrażoną jako AUC.²

Bezpieczne stężenia maksymalne w osoczu, które nie powodowały działania kardiotoksycznego, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego. Jednocześnie wartość AUC escytalopramu w badaniach na szczurach była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania leku u ludzi. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z silnym wpływem na aminy biogenne, co stanowi efekt wtórny do pierwotnego działania farmakologicznego. Prowadzi to do niekorzystnych efektów hemodynamicznych, w tym zmniejszenia przepływu w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane z badań klinicznych escytalopramu wskazują, że obserwowane w badaniach przedklinicznych działania kardiotoksyczne nie korelują z efektami występującymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Zmiany w metabolizmie fosfolipidów

Długotrwałe stosowanie escytalopramu i cytalopramu u szczurów prowadziło do zwiększenia stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Należy zaznaczyć, że zmiany w najądrzach i płucach występowały podczas ekspozycji na lek porównywalnej do tej, która występuje u ludzi podczas standardowego leczenia. Obserwowane zjawisko, określane jako fosfolipidoza, ustępowało po zakończeniu podawania leku.⁶

Warto podkreślić, że nagromadzenie fosfolipidów obserwowano także u zwierząt podczas stosowania innych kationowych leków amfifilnych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój

Badania toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój płodu u szczurów wykazały działanie embriotoksyczne, które manifestowało się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) większej od tej osiąganej podczas klinicznego stosowania leku. Istotne jest, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych.⁸

Dodatkowo, badania w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten również występował przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od tej osiąganej podczas standardowego stosowania klinicznego.⁹

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram podawany w dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi powoduje szereg efektów związanych z reprodukcją, w tym:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie liczby ciąż
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Nieprawidłowości nasienia

Należy zaznaczyć, że brak jest odpowiednich danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu escytalopramu na powyższe aspekty płodności.¹⁰