Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina, substancja czynna leku Sastium, należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), kod ATC: N06A B06. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg i 100 mg.¹

Mechanizm działania

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. U zwierząt mechanizm ten prowadzi do nasilenia działania 5HT. Substancja ma jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Istotną cechą mechanizmu działania sertraliny jest jej selektywność. Substancja nie wykazuje powinowactwa do receptorów:

• muskarynowych (cholinergicznych)
• serotoninowych
• dopaminergicznych
• adrenergicznych
• histaminergicznych
• GABA
• benzodiazepinowych

Ta specyficzność działania determinuje profil farmakologiczny sertraliny i odróżnia ją od innych substancji psychoaktywnych.³

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Jest to efekt obserwowany również podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁴

Wpływ na układ nerwowy i funkcje poznawcze

W badaniach na zwierzętach wykazano, że sertralina nie wykazuje działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego ani kardiotoksycznego. Kontrolowane badania prowadzone u zdrowych ochotników potwierdziły, że sertralina nie powoduje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.⁵

Potencjał uzależniający

Przeprowadzone badania nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym analizującym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na potencjał uzależniający.⁶

Dla porównania, uczestnicy tego samego badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i możliwości nadużywania. Sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i nie wywołuje zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁷

Dodatkowe badania na modelach zwierzęcych potwierdziły brak potencjału uzależniającego sertraliny. Substancja nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Co więcej, nie zastępuje ona ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus.⁸

Wpływ na elektrofizjologię serca

Przeprowadzono szczegółowe badanie poświęcone ocenie wpływu sertraliny na odstęp QTc z udziałem zdrowych ochotników. Badanie przeprowadzono w stanie stacjonarnym przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej). Wykazano, że górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.⁹

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Sastium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p 10

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją. Badanie obejmowało fazę wstępną, 8-tygodniową, otwartą, w której pacjenci otrzymywali sertralinę w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=295), zostali następnie randomizowani do dwóch grup:

• grupy kontynuującej leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę
• grupy otrzymującej placebo

Druga faza badania trwała 44 tygodnie i była prowadzona metodą podwójnie ślepej próby.¹¹

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów w grupie otrzymującej sertralinę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł 83,4% w grupie sertraliny w porównaniu do 60,8% w grupie placebo.¹²

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Skuteczność sertraliny w leczeniu zespołu lęku pourazowego (PTSD – Post-Traumatic Stress Disorder) została oceniona w kilku badaniach klinicznych. Dane połączone z trzech badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na pewne różnice w odpowiedzi na leczenie w zależności od płci pacjentów. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet.¹³

W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony:

• Kobiety: 57,2% (sertralina) vs. 34,5% (placebo)
• Mężczyźni: 53,9% (sertralina) vs. 38,2% (placebo)

Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów w tych badaniach była zróżnicowana pod względem płci – 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie.¹⁴

Wśród mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ dodatkowych zmiennych początkowych, takich jak większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia czy różne źródła urazu, które korelują ze zmniejszeniem efektu działania produktu leczniczego.¹⁵

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny w dawkach 50–200 mg/dobę zostały ocenione w leczeniu dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z diagnozą zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K). Badanie składało się z tygodniowej fazy wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, po której pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo.¹⁶

Początkowa dawka u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg. W grupie pacjentów otrzymujących sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według kilku skal oceny:

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁷

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).¹⁸

Należy podkreślić, że brak jest długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność sertraliny w grupie dzieci i młodzieży. Nie ma również danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 6 lat.¹⁹

Badanie bezpieczeństwa porejestracyjnego – SPRITES

W celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną u dzieci i młodzieży przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Badanie porównywało leczenie sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) z samą psychoterapią w zakresie rozwoju poznawczego, emocjonalnego, fizycznego i dojrzewania przez okres do 3 lat.²⁰

Badanie SPRITES przeprowadzono w warunkach praktyki klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotnymi rozpoznaniami:

• zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego
• depresji
• innych zaburzeń lękowych

W ramach badania oceniano następujące parametry:

• funkcje poznawcze – ocenione za pomocą testu Trails B i wskaźnika metapoznania z kwestionariusza Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• regulacja behawioralna/emocjonalna – oceniana na podstawie wskaźnika regulacji behawioralnej z BRIEF
• rozwój fizyczny/dojrzałość – oceniane na podstawie standaryzowanego wskaźnika wzrostu/masy/wskaźnika masy ciała (BMI) i skali Tannera

Warto zaznaczyć, że sertralina jest zarejestrowana w populacji pediatrycznej tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi (ZO-K).²¹

Wyniki badania SPRITES po standaryzacji każdego podstawowego pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazały, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic dla głównych badanych parametrów z wyjątkiem masy ciała.²²

W analizie porównawczej zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący standaryzowanej masy ciała, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia (SD) zmiana w standaryzowanych z-scores była mniejsza niż 0,5 SD. Istotną obserwacją jest fakt, że przyrost masy ciała okazał się zależny od dawki sertraliny.<sup data-drug="Sastium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie porównawczej zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący standaryzowanej masy ciała; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych z-scores 23