Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rupaller

Rupatadyna, jako substancja czynna leku Rupaller, została poddana szeregowi standardowych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu rupatadyny w dawkach terapeutycznych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach, świnkach morskich i psach, rupatadyna podawana w dawkach przekraczających 100-krotnie dawkę kliniczną zalecaną dla ludzi (10 mg) nie powodowała istotnych zmian w parametrach elektrokardiograficznych. Nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc ani QRS, a także nie stwierdzono zaburzeń rytmu serca.²

Przeprowadzono również szczegółowe badania elektrofizjologiczne, w których oceniano wpływ rupatadyny i jej głównego aktywnego metabolitu u człowieka – 3-hydroksydesloratadyny – na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa. Badania te wykazały, że ani rupatadyna, ani jej metabolit nie wpływały na potencjały czynnościowe nawet przy stężeniach przekraczających co najmniej 2000-krotnie maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występujące u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg.³

W badaniu oceniającym wpływ rupatadyny na sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG stwierdzono, że substancja ta blokowała ten kanał w stężeniu 1685 razy większym niż maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występujące po podaniu dawki 10 mg rupatadyny. Natomiast desloratadyna, będąca metabolitem o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wykazywała działania blokującego na kanał potasowy.⁴

Warto podkreślić, że badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie wykazały, że substancja ta nie kumuluje się w tkance serca, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój płodu przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano istotne zmniejszenie płodności u samców i samic po podaniu bardzo wysokiej dawki wynoszącej 120 mg/kg mc./dobę. Przy tej dawce maksymalne stężenie w osoczu (C_max) było 268 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej (10 mg/dobę).⁶

Toksyczność dla płodu u szczurów, objawiająca się opóźnieniem wzrostu, niecałkowitym kostnieniem oraz niewielkimi wadami kośćca, była obserwowana wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla organizmów matczynych (25 i 120 mg/kg mc./dobę). Najwyższa dawka, która nie powodowała szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów, wynosiła 5 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnemu stężeniu w osoczu (C_max) 45 razy większemu niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej.⁷

W przypadku badań na królikach, nie obserwowano dowodów toksycznego wpływu na rozwój potomstwa nawet po podaniu dawek sięgających 100 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowiła najwyższą dawkę, która nie powodowała szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa u królików, a maksymalne stężenie w osoczu (C_{max) po jej zastosowaniu było 116 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej.⁸}

Przedstawione przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rupatadyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa tej substancji przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Efekty niepożądane obserwowano wyłącznie przy ekspozycji na dawki znacznie przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego leku Rupaller 10 mg.⁹