Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Roticox, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, podgrupy koksybów. Klasyfikowany jest kodem ATC: M01AH05.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez jednoczesnego wpływu na aktywność COX-1. Co istotne, nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za biosyntezę prostaglandyn. Dotychczas zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest indukowany przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Oprócz tego, COX-2 uczestniczy w licznych procesach fizjologicznych takich jak:³

• owulacja
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, choć nie ustalono jednoznacznego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Efekt terapeutyczny był obserwowalny już od drugiej doby leczenia i utrzymywał się przez okres do 52 tygodni.⁵

W badaniach z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę wykazano większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Jednak w badaniach porównujących różne dawki, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą skuteczność niż dawka 30 mg we wszystkich trzech pierwszorzędowych punktach końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów

Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz w poprawie zdolności motorycznych. W badaniach oceniających obie dawki, korzystne działanie terapeutyczne utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.⁷

W porównawczym badaniu dawek 60 mg i 90 mg stwierdzono, że obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza od dawki 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrym zapaleniem stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 8 dni wykazywał skuteczność w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego, porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, etorykoksyb w dawce 90 mg podawanej raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego i sztywności, przy jednoczesnej poprawie funkcji ruchowych. Korzyści kliniczne obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji.¹⁰

W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, oba schematy dawkowania wykazały skuteczność podobną do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało poprawą w ocenie natężenia bólu pleców (mierzonego za pomocą wizualnej skali analogowej 0-100 mm) o średnio -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg.¹¹

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg był podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w chwili rozpoczęcia badania, skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu 90 mg była:<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P12

• porównywalna do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722)
• silniejsza od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001)
• silniejsza od placebo (6,84; P<0,001)

Oceny dokonano na podstawie pomiaru zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).

Odsetek pacjentów wymagających leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach terapii wynosił:¹³

• 40,8% – etorykoksyb 90 mg
• 25,5% – ibuprofen 600 mg co 6 godzin
• 46,7% – paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg co 6 godzin
• 76,2% – placebo

Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut od przyjęcia leku.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL

Program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był prospektywnym programem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Program składał się z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną: MEDAL, EDGE II i EDGE.¹⁵

Badanie MEDAL było największym z trzech badań, oceniającym wyniki sercowo-naczyniowe u 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.¹⁶

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji ze strony układu żołądkowo-jelitowego. W badaniu EDGE uczestniczyło 7 111 pacjentów z ChZS stosujących etorykoksyb 90 mg raz na dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca. W badaniu EDGE II wzięło udział 4 086 pacjentów z RZS otrzymujących etorykoksyb 90 mg lub diklofenak 150 mg dziennie przez średnio 19,2 miesiąca.¹⁷

Łącznie w programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się różnorodnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono osoby po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych lub angioplastyki wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach.¹⁸

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W programie MEDAL nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w grupie przyjmującej diklofenak.¹⁹

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowe) była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między tymi lekami w żadnej z analizowanych podgrup pacjentów, niezależnie od wyjściowego poziomu ryzyka sercowo-naczyniowego.²⁰

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem
Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% terapii badanym lekiem lub którzy przyjęli >10% nieobjętego badaniem leku z grupy NLPZ).
Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nieobjęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem).

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także całkowita śmiertelność, była zbliżona w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.²¹

Bezpieczeństwo nerkowe i sercowe

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu tym częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była istotnie statystycznie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku.²²

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i ciężkie zdarzenia) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb 60 mg i grupie leczonej diklofenakiem 150 mg, ale większa w grupie etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (statystycznie istotna różnica dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL).²³

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ciężkie zdarzenia wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg i zależała od dawki.²⁴

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg, ale nie dla etorykoksybu 60 mg).²⁵

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL.²⁶

W indywidualnych badaniach z programu MEDAL, częstość przypadków przerwania leczenia w grupach otrzymujących etorykoksyb (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku i do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym obserwowano większą częstość przerwania leczenia przy dawce 90 mg niż 60 mg.²⁷

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe

We wszystkich trzech badaniach składowych programu MEDAL obserwowano statystycznie istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu jakichkolwiek klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, ból brzucha, owrzodzenia) w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.²⁸

Częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat w całym okresie badania wynosiła:²⁹

• Badanie MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku
• Badanie EDGE: 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku
• Badanie EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku

W programie MEDAL analizowano powikłane i niepowikłane zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Do zdarzeń powikłanych zaliczono perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia, natomiast do niepowikłanych – niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia.³⁰

W programie MEDAL stwierdzono, że:

• Częstość wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu niż diklofenaku
• Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie powikłanych zdarzeń
• W podzbiorze incydentów krwotocznych (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie wykazano istotnej różnicy między grupami
• U pacjentów jednocześnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% badanych), korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z leczenia etorykoksybem nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem³¹

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień [POK]) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).³²

Analiza wskaźnika występowania zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku wykazała największą redukcję w grupie ≥75 lat, gdzie wyniósł on 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] dla diklofenaku.³³

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym [PNK]) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.³⁴

Bezpieczeństwo wątrobowe

W programie MEDAL stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby niż w przypadku diklofenaku. Leczenie przerwało 0,3% pacjentów przyjmujących etorykoksyb i 2,7% pacjentów stosujących diklofenak. Wskaźnik częstości na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Jednak większość działań niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie była uznawana za ciężkie.<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 35

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych innych niż program MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce ≥60 mg raz na dobę przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między grupami przyjmującymi etorykoksyb (≥60 mg), placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁶

Częstość występowania takich zdarzeń była wyższa u pacjentów stosujących etorykoksyb w porównaniu z naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Ta różnica w działaniu antyagregacyjnym między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów zagrożonych incydentami zakrzepowo-zatorowymi.³⁷

Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (i prawdopodobnie również śródbłonkowej), pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.³⁸

Dodatkowe badania dotyczące bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem 120 mg raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących naproksen 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen 800 mg trzy razy na dobę. Częstość występowania wrzodów była jednak wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu do placebo.³⁹

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne w grupach równoległych oceniające wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie tętnicze i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę o niskiej zawartości sodu (200 mEq/dobę).⁴⁰

W trakcie 2 tygodni leczenia etorykoksyb, celekoksyb i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki. Wszystkie aktywne leki powodowały podwyższenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, przy czym stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnie statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana wartości ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych wynosiła:⁴¹

• etorykoksyb: +7,7 mmHg
• celekoksyb: +2,4 mmHg
• naproksen: +3,6 mmHg