Właściwości farmakokinetyczne produktu Rivanoptim 10 mg

Rivanoptim zawiera substancję czynną rywaroksaban, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się przewidywalnym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem oraz wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, wynoszącą 80-100% dla dawki 10 mg. Ważną cechą jest niezależność biodostępności od przyjmowania leku na czczo lub z posiłkiem.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny na czczo niż po posiłku.³

Wchłanianie rywaroksabanu wykazuje zależność od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie AUC (o 29%) i Cmax (o 56%) w przypadku uwalniania substancji czynnej w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania leku dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie zmniejszenia wchłaniania i ekspozycji na rywaroksaban.⁴

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że biodostępność rywaroksabanu podawanego w formie rozdrobnionej (rozgnieciona tabletka wymieszana w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy) jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, ze względu na jego przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając wysoki poziom wiązania wynoszący od 92% do 95%. Objętość dystrybucji tego leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega w sposób złożony. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa wydalana jest przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Główne szlaki biotransformacji rywaroksabanu to:

• Metabolizm przez enzymy CYP3A4 i CYP2J2⁸
• Przemiany niezależne od izoenzymów CYP⁹
• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej¹⁰
• Hydroliza wiązań amidowych¹¹

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu – nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a u osób w podeszłym wieku okres ten wydłuża się do 11-13 godzin.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnie geometryczne stężenia w osoczu (90% przedział ufności) wynoszą:¹⁵

• 101 μg/L (7-273) w okresie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadające maksymalnemu stężeniu w przedziale dawkowania)
• 14 μg/L (4-51) po około 24 godzinach od podania (odpowiadające minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma parametrami farmakodynamicznymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Badane punkty końcowe obejmowały:¹⁶

• Hamowanie czynnika Xa
• Czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• HepTest

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, natomiast dla PT lepszy był model odcięcia liniowego. Zależnie od zastosowanego odczynnika do określenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/L).¹⁷

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym obserwowano zmienność wyjściowych wartości aktywności czynnika Xa i PT, co przekładało się na różnice w stopniu nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach populacyjnych

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (różnice mniejsze niż 25%). Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.²¹

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska).²²

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od nasilenia choroby:²³

• Łagodne zaburzenia (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) – jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej.
• Umiarkowane zaburzenia (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) – znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁴
• Ciężkie zaburzenia (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) – brak danych.²⁵

Pod względem farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci wykazywali również większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.²⁶

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek (określonym na podstawie klirensu kreatyniny) a ekspozycją na rywaroksaban. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek stwierdzono następujące zmiany:²⁸

Odpowiednio do wzrostu stężeń, działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu było silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zmiany te przekładały się na zwiększone zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz wydłużenie czasu protrombinowego (PT).²⁹

Nie ma danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.³⁰

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.³¹

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Z tego względu brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy pacjentów.³²