Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Requip

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ropinirolu (Requip) obejmują ocenę wpływu na rozrodczość, toksyczności ogólnoustrojowej, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz aspektów farmakologii bezpieczeństwa. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Wpływ na rozrodczość

Badania nad płodnością u samic szczurów wykazały, że ropinirol wpływa na proces implantacji, co wiąże się z obniżeniem stężenia prolaktyny przez lek. Należy podkreślić, że u ludzi prolaktyna nie jest hormonem niezbędnym do prawidłowego zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym szczurom w dawkach wywołujących toksyczność matczyną skutkowało następującymi niepożądanymi efektami na płód:³

• zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie większe od największej wartości AUC przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRHD))
• zwiększenie częstości obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 3 razy większe od największej wartości AUC przy MRHD)
• wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 5 razy większe od największej wartości AUC przy MRHD)

Nie wykazano działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 4 razy większe od największej wartości AUC przy MRHD). Również u królików nie zaobserwowano wpływu na organogenezę przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD).⁴

Interesujące wyniki uzyskano w badaniu interakcji lekowych – podawanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą powodowało częstsze występowanie i większe nasilenie wad wrodzonych palców u królików niż przy stosowaniu samej L-dopy.⁵

Toksyczność ogólnoustrojowa

Profil toksyczności ropinirolu wynika przede wszystkim z jego mechanizmu działania farmakologicznego. W badaniach toksykologicznych obserwowano następujące efekty:⁶

• zmiany zachowania – związane z działaniem na receptory dopaminergiczne
• hipoprolaktynemia – efekt agonistycznego działania na receptory D2
• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – działanie naczyniorozszerzające
• zwolnienie czynności serca – efekt kardiodepresyjny
• opadanie powiek – efekt centralny
• ślinienie się – związane z wpływem na autonomiczny układ nerwowy

W długoterminowych badaniach toksykologicznych tylko u szczurów albinosów przy zastosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten prawdopodobnie związany był ze zwiększoną ekspozycją na światło u zwierząt albinotycznych i nie został potwierdzony u innych gatunków.⁷

Genotoksyczność

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego ropinirolu przeprowadzona w szeregu badań zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazała działania genotoksycznego leku.⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy ropinirolu oceniano w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach, stosując dawki do 50 mg/kg masy ciała na dobę. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra, które były wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Zmiany te uznaje się za zjawisko specyficzne gatunkowo dla szczurów i nie stanowią one zagrożenia w związku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane przez kanał hERG, co mogłoby teoretycznie wpływać na repolaryzację mięśnia sercowego. Wartość IC50 dla tego efektu jest jednak 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę terapeutyczną (24 mg na dobę), co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.¹¹