Właściwości farmakokinetyczne
Relpax 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne eletryptanu

Eletryptan, substancja czynna produktu leczniczego Relpax, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność w leczeniu napadów migreny. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych leku z podziałem na najważniejsze etapy.

Wchłanianie

Eletryptan po podaniu doustnym wykazuje dobrą i szybką absorpcję z przewodu pokarmowego, przekraczającą 81%. Całkowita biodostępność leku wynosi około 50%, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 1,5 godziny po podaniu doustnym u przedstawicieli obu płci.¹

W zakresie dawek 20-80 mg eletryptan wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych wraz ze zwiększeniem dawki leku.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest spożywanie posiłków. Pole pod krzywą (AUC) oraz maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) są większe o około 20-30% w przypadku zastosowania eletryptanu po spożyciu tłustego posiłku. Natomiast podczas napadu migreny obserwuje się zmniejszenie AUC o około 30%, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) ulega wydłużeniu do 2,8 godziny.³

Przy powtarzanym podawaniu eletryptanu w dawce 20 mg trzy razy na dobę przez 5-7 dni, farmakokinetyka pozostaje liniowa, a stopień akumulacji jest przewidywalny. Jednakże przy stosowaniu większych dawek (40 mg 3 razy na dobę lub 80 mg 2 razy na dobę) akumulacja eletryptanu po siedmiu dniach jest większa od przewidywanej i wynosi około 40%.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji eletryptanu wynosi 138 l, co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek organizmu. Lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie to wynosi około 85%.⁵

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że eletryptan jest głównie metabolizowany przez wątrobowy enzym CYP3A4 należący do systemu cytochromu P-450. Potwierdzeniem tego jest obserwowane zwiększenie stężenia eletryptanu przy jednoczesnym podawaniu erytromycyny i ketokonazolu, które są znanymi i silnymi selektywnymi inhibitorami CYP3A4.⁶

W badaniach in vitro wykazano również niewielkie oddziaływanie eletryptanu z enzymem CYP2D6, chociaż wyniki badań klinicznych nie wskazują na polimorfizm tego enzymu.⁷

W badaniach z użyciem eletryptanu znakowanego izotopem 14C zidentyfikowano dwa główne metabolity, które znacznie wpływają na radioaktywność osocza:

• Metabolit powstały w wyniku N-oksydacji – nie wykazuje aktywności w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro.⁸
• Metabolit powstały na drodze N-demetylacji – wykazuje aktywność podobną do eletryptanu w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro. Stężenie tego aktywnego metabolitu w osoczu wynosi około 10-20% stężenia leku pierwotnego, dlatego uważa się, że nie przyczynia się on znacząco do działania terapeutycznego eletryptanu.⁹

W badaniach zidentyfikowano również trzeci obszar radioaktywności w osoczu, który nie został jeszcze dokładnie określony. Przypuszcza się, że mogą to być hydroksylowane metabolity, które wykrywa się w moczu i kale.¹⁰

Eliminacja

Średni klirens osoczowy eletryptanu po podaniu dożylnym wynosi 36 l/godz., a okres półtrwania około 4 godzin. Średni klirens nerkowy po podaniu doustnym wynosi 3,9 l/godz. Klirens nerkowy stanowi nie więcej niż 10% całkowitego klirensu, co wskazuje, że główną drogą eliminacji leku jest metabolizm.¹¹

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Metaanaliza badań w dziedzinie farmakologii klinicznej oraz populacyjne analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w ramach badań klinicznych nie wskazują, aby płeć miała istotny klinicznie wpływ na stężenie eletryptanu w osoczu.¹²

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku (od 65 do 93 lat) obserwuje się niewielkie (16%) zmniejszenie klirensu, choć nie jest ono znamienne statystycznie. Natomiast odnotowano statystycznie istotne wydłużenie czasu półtrwania z 4,4 godzin do 5,7 godzin w porównaniu do wyników uzyskanych u młodych dorosłych.¹³

Młodzież (12-17 lat)

Farmakokinetyka eletryptanu podawanego w dawkach 40 i 80 mg pomiędzy napadami migreny u młodzieży była podobna do stwierdzonej u zdrowych osób dorosłych.¹⁴

Dzieci (7-11 lat)

Klirens eletryptanu u dzieci jest podobny jak u młodzieży. Jednakże ze względu na mniejszą objętość dystrybucji należy spodziewać się większych stężeń produktu w osoczu po podaniu dawki takiej jak u dorosłych.¹⁵

Niewydolność wątroby

Pacjenci z niewydolnością wątroby (nasilenie według skali Child-Pugh A lub B) wykazywali statystycznie znamienne zwiększenie AUC (34%) oraz wydłużenie okresu półtrwania. Obserwowano również niewielkie zwiększenie Cmax (18%). Te zmiany w farmakokinetyce są jednak stosunkowo niewielkie i nie mają znaczących klinicznych następstw.¹⁶

Niewydolność nerek

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek nie wykazano znaczących statystycznie różnic pod względem farmakokinetyki i stopnia wiązania z białkami. Dotyczy to pacjentów z:

• niewydolnością nerek niewielkiego stopnia (klirens kreatyniny 61-89 ml/min)
• niewydolnością nerek średniego stopnia (klirens kreatyniny 31-61 ml/min)
• niewydolnością nerek dużego stopnia (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Warto jednak zauważyć, że w tej grupie pacjentów obserwowano podwyższenie ciśnienia tętniczego, co może mieć znaczenie kliniczne.¹⁷