Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ranozek

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ranolazyny obejmują szereg badań na zwierzętach, które dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Badania te skupiały się głównie na ocenie neurotoksyczności, toksyczności przewlekłej, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu.¹

Neurotoksyczność i śmiertelność w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że ranolazyna może wywoływać działania niepożądane, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych u ludzi. U szczurów i psów odnotowano występowanie drgawek oraz zwiększoną śmiertelność przy stężeniach leku w osoczu około 3-krotnie przewyższających stężenia występujące po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej u ludzi.²

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzone badania toksyczności przewlekłej wykazały, że podawanie ranolazyny szczurom w dawkach nieznacznie przewyższających dawki stosowane u pacjentów wiązało się z występowaniem zmian w nadnerczach. Zmiany te były związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu zwierząt. Co istotne, podobnych zmian nie zaobserwowano u ludzi. Dodatkowo, badania kliniczne nie wykazały wpływu ranolazyny na oś korowo-nadnerczową u pacjentów.³

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjalnych właściwości rakotwórczych ranolazyny przeprowadzono w długoterminowych badaniach na myszach i szczurach. U myszy testowano dawki do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m²/dobę), a u szczurów do 150 mg/kg/dobę (900 mg/m²/dobę). W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek rodzajów nowotworów. Zastosowane dawki odpowiadały odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy (w przeliczeniu na mg/m²) i stanowiły maksymalne tolerowane dawki dla tych gatunków zwierząt.⁴

Wpływ na płodność

Badania wpływu ranolazyny na płodność przeprowadzono na szczurach obu płci. Doustne podawanie leku samcom i samicom szczurów, skutkujące ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie wykazało wpływu na zdolności rozrodcze zwierząt.⁵

Toksyczność rozwojowa

W badaniach dotyczących potencjalnej toksyczności rozwojowej oceniono wpływ ranolazyny na rozwój płodów szczurów i królików.

• Króliki: Nie zaobserwowano wpływu na rozwój płodów przy ekspozycji (AUC) matek na ranolazynę w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi.⁶
• Szczury: Badania wykazały zróżnicowany wpływ w zależności od poziomu ekspozycji:
  • Przy ekspozycji matek dwukrotnie większej niż spodziewana u ludzi – brak wpływu na płody.⁷
  • Przy ekspozycji 7,5-krotnie większej niż u ludzi – obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie kostnienia.⁸

Toksyczność poporodowa

Badania na szczurach wykazały również, że ranolazyna przenika do mleka karmiących samic. W zakresie pourodzeniowej śmiertelności potomstwa zaobserwowano następujące zależności:

• Przy ekspozycji karmiących matek 1,3-krotnie większej niż spodziewana u ludzi – nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa.⁹
• Przy ekspozycji 3-krotnie większej – odnotowano pourodzeniową śmiertelność potomstwa, przy jednoczesnym potwierdzeniu przenikania ranolazyny do mleka karmiących samic.¹⁰

Co istotne, u noworodków szczurów narażonych na stężenia ranolazyny podobne do obserwowanych u ludzi nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych.¹¹

Podsumowanie danych toksykologicznych