Właściwości farmakodynamiczne
Ranozek 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne ranolazyny

Ranolazyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki nasercowe (kod ATC: C01EB18). Jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej, dostępną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 375 mg, 500 mg oraz 750 mg.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania ranolazyny nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że jej działanie przeciwdławicowe wynika głównie z hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Proces ten prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej kumulacji sodu, co w konsekwencji redukuje wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Obniżenie późnego prądu sodowego przyczynia się do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego braku równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Zmniejszone przeładowanie komórek wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego, co prowadzi do zmniejszenia sztywności rozkurczowej lewej komory.²

Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc oraz poprawa relaksacji rozkurczowej, co zaobserwowano w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ). Istotnym aspektem działania ranolazyny jest brak wpływu na częstość skurczów serca, ciśnienie krwi czy rozszerzenie naczyń.³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie hemodynamiczne

W trakcie badań kontrolowanych u pacjentów otrzymujących ranolazynę, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, odnotowano jedynie minimalne zmiany parametrów hemodynamicznych. Zaobserwowano niewielki spadek średniej częstości skurczów serca (mniej niż 2 uderzenia na minutę) oraz nieznaczne obniżenie średniego ciśnienia skurczowego krwi (poniżej 3 mm Hg).<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (4

Działanie elektrokardiograficzne

U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek zaobserwowano zależne od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram jest prawdopodobnie wynikiem dwóch mechanizmów: hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego, oraz hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.⁵

Analiza populacyjna obejmująca dane od 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost QTc o 2,4 ms na 1000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu w porównaniu do pomiaru wyjściowego. Wyniki te są zgodne z danymi z głównych badań klinicznych, gdzie średnie zmiany QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) w porównaniu do wartości początkowych wynosiły 1,9 ms dla dawki 500 mg dwa razy na dobę i 4,9 ms dla dawki 750 mg dwa razy na dobę. Należy zaznaczyć, że nachylenie krzywej jest większe u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.⁶

W dużym badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie zaobserwowano różnic między produktem Ranozek a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna:placebo wyniosło 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko 0,87) ani częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%).⁷

Co więcej, na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera u 3162 pacjentów leczonych produktem Ranozek w badaniu MERLIN-TIMI 36 nie stwierdzono działania proarytmicznego. Zaobserwowano natomiast znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów otrzymujących Ranozek (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurczu komorowego ≥ 8 uderzeń (5% vs 8%).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ranozek w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno w monoterapii, jak i w przypadkach, gdy korzyść ze stosowania innych leków przeciwdławicowych była nieoptymalna.⁹

Badanie CARISA

W kluczowym badaniu CARISA produkt Ranozek zastosowano jako leczenie uzupełniające do terapii atenololem (50 mg raz na dobę), amlodypiną (5 mg raz na dobę) lub diltiazemem (180 mg raz na dobę). W badaniu wzięło udział 823 pacjentów (z czego 23% stanowiły kobiety), których randomizowano do trzech grup otrzymujących przez 12 tygodni: Ranozek w dawce 750 mg dwa razy na dobę, Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo.¹⁰

Ranozek stosowany jako terapia dodatkowa w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu między obiema dawkami ranolazyny (wydłużenie o 24 sekundy w porównaniu do placebo, p ≤ 0,03).¹¹

W porównaniu z placebo, Ranozek znacząco zmniejszył liczbę epizodów dławicowych w skali tygodnia oraz ograniczył konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas terapii nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na ranolazynę, a po nagłym odstawieniu leku nie wystąpiło nasilenie bólów dławicowych z „odbicia”. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła około 33% poprawy obserwowanej u mężczyzn, jednak zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zanotowano podobne zmniejszenie częstości napadów dławicowych i konieczności stosowania nitrogliceryny.¹²

Ze względu na działania niepożądane, które nasilają się wraz ze zwiększaniem dawki, oraz porównywalną skuteczność dawek 750 mg i 1000 mg stosowanych dwa razy na dobę, zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.¹³

Badanie ERICA

W badaniu ERICA produkt Ranozek stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna zalecana dawka). Randomizacją objęto 565 pacjentów, którzy przez pierwszy tydzień otrzymywali początkową dawkę Ranozek 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, a następnie przez 6 tygodni przyjmowali Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% uczestników badania otrzymywało równocześnie długo działające azotany.¹⁴

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w grupie leczonej produktem Ranozek zaobserwowano znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodnia (p = 0,028) oraz ograniczenie konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba epizodów dławicy, jak i częstość stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyły się o około jeden przypadek w skali tygodnia.¹⁵

Badanie MARISA

W głównym badaniu MARISA, którego celem było ustalenie optymalnej dawki, ranolazynę stosowano w monoterapii. Randomizacją objęto 191 pacjentów, przydzielając ich do grup otrzymujących Ranozek w dawkach: 500 mg dwa razy na dobę, 1000 mg dwa razy na dobę, 1500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające im dawki placebo. Badanie miało charakter krzyżowy (metodą „crossover”), a każdy pacjent był leczony w danej grupie przez jeden tydzień.¹⁶

Produkt Ranozek znacząco przewyższał placebo w zakresie wszystkich badanych dawek, wydłużając czas próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czas do wystąpienia bólów dławicowych oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, z obserwowaną zależnością efektu od dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie istotna w porównaniu do placebo dla wszystkich trzech dawek ranolazyny, wahając się od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy na dobę, co potwierdza zależność działania od dawki.¹⁷

Najdłuższy czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu odnotowano w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak ze względu na nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych przy tej dawce, zaprzestano dalszych badań z jej wykorzystaniem.¹⁸

Badanie MERLIN-TIMI 36

W obszernym badaniu MERLIN-TIMI 36, przeprowadzonym z udziałem 6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA/NSTEMI, nie zaobserwowano różnic między grupami otrzymującymi produkt Ranozek a placebo w zakresie śmiertelności ogólnej (względne ryzyko ranolazyna:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko 0,87) czy częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% vs 3,1%), gdy lek dodawano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).¹⁹

Wśród uczestników badania MERLIN-TIMI 36 około połowa miała w wywiadzie dławicę piersiową. Analiza wyników wykazała, że czas trwania wysiłku był o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002).²⁰

Dodatkowo, ocena z wykorzystaniem Kwestionariusza Dławicy Piersiowej z Seattle wykazała znaczące korzyści w kilku obszarach, w tym w zakresie częstości występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p 21

Badania w populacjach specjalnych

Należy zaznaczyć, że w kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyła niewielka liczba pacjentów nienależących do rasy białej, co uniemożliwia formułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras.²²

Badanie RIVER-PCI

W badaniu trzeciej fazy RIVER-PCI (podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, sterowane zdarzeniami) uczestniczyło 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Uczestnikom zwiększano dawkę ranolazyny do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).²³

Badanie nie wykazało istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) między pacjentami otrzymującymi ranolazynę (26,2%) a pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), ze współczynnikiem ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p=0,48.²⁴

W całej badanej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne we wszystkich grupach leczonych. Jednak w subpopulacji pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u osób przyjmujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%). Ponadto, w tej samej grupie wiekowej odnotowano zwiększoną śmiertelność ogólną (9,2% vs 5,1%, p = 0,074).²⁵