Właściwości farmakokinetyczne
Ranozek 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne ranolazyny

Ranolazyna, dostępna w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (375 mg, 500 mg i 750 mg), wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku, istotnych dla praktyki klinicznej.

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym produktu Ranozek, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 4,5 godziny (wartość mediany). Stan stacjonarny przy dawkowaniu dwa razy na dobę jest zazwyczaj uzyskiwany w ciągu 3 dni terapii. U zdrowych ochotników, w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, wartość Cmax wynosi około 1770 ng/ml (SD 1040), a wartość AUC₀₋₁₂ średnio 13 700 ng × godz./ml (SD 8290).¹

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu waha się w zakresie 35-50%, z wyraźnym zróżnicowaniem międzyosobniczym. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ranolazyny jest ekspozycja nieproporcjonalna do dawki. W stanie stacjonarnym obserwuje się 2,5-3-krotne zwiększenie AUC przy podwojeniu dawki z 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania ranolazyny, co ułatwia stosowanie leku w rutynowej praktyce klinicznej.²

Dystrybucja

Ranolazyna w około 62% wiąże się z białkami osocza, preferencyjnie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i w mniejszym stopniu z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l, co sugeruje znaczną dystrybucję tkankową poza kompartmentem naczyniowym.³

Metabolizm

Ranolazyna podlega intensywnemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny znakowanej izotopem [¹⁴C], tylko około 13% radioaktywności w osoczu stanowiła niezmieniona postać leku. Metabolizm przebiega wieloma szlakami – zidentyfikowano aż 47 metabolitów w osoczu, ponad 100 w moczu i 25 w kale. Wiodące procesy metaboliczne to O-demetylacja i N-dealkilacja.⁴

Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazały, że ranolazyna jest głównie metabolizowana przez izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6. Pacjenci z wolnym metabolizmem poprzez CYP2D6 wykazują zwiększoną ekspozycję na ranolazynę – po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z szybkim metabolizmem. Dla dawki 1000 mg dwa razy na dobę różnica ta zmniejszała się do 25%.⁵

Eliminacja

Ranolazyna jest eliminowana głównie poprzez procesy metaboliczne, z mniej niż 5% dawki wydalanej w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo ranolazyny [¹⁴C] w dawce 500 mg zdrowym ochotnikom, 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny wykazuje zależność od dawki i maleje wraz z jej zwiększeniem.⁶

Okres półtrwania ranolazyny po podaniu dożylnym wynosi 2-3 godziny, natomiast końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wydłuża się do około 7 godzin. Ta różnica wynika z faktu, że po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania (flip-flop kinetics).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ czynników demograficznych

W badaniu oceniającym farmakokinetykę ranolazyny w populacji 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników analizowano wpływ różnych czynników na parametry farmakokinetyczne leku.⁸

Płeć nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ranolazyny.⁹

Wiek jako pojedynczy czynnik również nie zmienia istotnie farmakokinetyki leku, jednak u pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę, co wiąże się głównie ze zmniejszoną czynnością nerek charakterystyczną dla tej grupy wiekowej.¹⁰

Masa ciała wpływa znacząco na ekspozycję – u pacjentów o masie ciała 40 kg ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa w porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg.¹¹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA stężenie ranolazyny w osoczu jest około 1,3-krotnie większe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności serca.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę ranolazyny. W specjalnym badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę leku stwierdzono, że wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7-2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Obserwowano duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie AUC u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.¹³

Wraz z pogarszaniem się funkcji nerek wzrastała również wartość AUC metabolitów ranolazyny. Szczególnie istotne jest to, że wartość AUC jednego z farmakologicznie aktywnych metabolitów ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) ekspozycja na ranolazynę zwiększa się 1,2-krotnie, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) – 1,3-1,8-krotnie.¹⁵

Należy zauważyć, że wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie został dotychczas oceniony.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka ranolazyny została oceniona u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby wartość AUC ranolazyny pozostawała niezmieniona, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami zwiększała się 1,8-krotnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano również bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT.¹⁷

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały dotychczas zbadane.¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych