Działania niepożądane ranolazyny – przegląd kliniczny

Lek Ranozek (ranolazyna) w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu dostępny w dawkach 375 mg, 500 mg i 750 mg wykazuje charakterystyczny profil działań niepożądanych, który wymaga szczegółowej analizy klinicznej. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy charakteryzują się przeważnie nasileniem łagodnym do umiarkowanego i zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni terapii.¹

Ogólna charakterystyka bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa leku został określony na podstawie badań klinicznych III fazy, które objęły łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową leczonych produktem Ranozek.² Warto zaznaczyć, że długoterminowe badanie MERLIN-TIMI 36 potwierdziło podobny profil działań niepożądanych, co wskazuje na stabilną charakterystykę bezpieczeństwa leku.³

Dodatkowe informacje o bezpieczeństwie pochodzą z badania RIVER-PCI, w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni.⁴

Czynniki ryzyka działań niepożądanych

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z grup podwyższonego ryzyka występowania działań niepożądanych:⁵

• Pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat) doświadczają częściej zaparć (8% vs 5%), nudności (6% vs 3%), niedociśnienia tętniczego (5% vs 1%) i wymiotów (4% vs 1%) w porównaniu do młodszych pacjentów.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Działania niepożądane" title="Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranozek (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (6
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30-80 ml/min) częściej zgłaszają zaparcia (8% vs 4%), zawroty głowy (7% vs 5%) i nudności (4% vs 2%) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. ^{80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).”>7}
• Pacjenci z małą masą ciała (≤60 kg) wykazują wyższą częstość występowania nudności (14% vs 2%), wymiotów (6% vs 1%) i niedociśnienia (4% vs 2%) w porównaniu do pacjentów z większą masą ciała. ^{60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%).”>8}

Oceny przeprowadzone u pacjentów z potencjalnie wyższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak osoby z cukrzycą, niewydolnością krążenia klasy I lub II lub obturacyjną chorobą płuc, nie wykazały istotnego wzrostu częstości klinicznie znaczących działań niepożądanych.⁹

Szczególne ostrzeżenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego

W badaniu RIVER-PCI zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca u pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2%) w porównaniu do grupy placebo (1,0%).¹⁰ Dodatkowo, u pacjentów leczonych dawką 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował przemijający napad niedokrwienny (1,0%) w porównaniu do grupy placebo (0,2%), natomiast częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% vs 1,5%).¹¹

Wpływ na parametry laboratoryjne

U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.¹² Istotne jest, że zmiany te nie wiązały się z toksycznością nerkową. Badania czynności nerek u zdrowych ochotników wykazały zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej, co jest zgodne z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.¹³

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych według układów i narządów

Poniższa tabela przedstawia szczegółowy przegląd działań niepożądanych ranolazyny, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Działania sklasyfikowano według układów i narządów oraz częstości występowania.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Działania niepożądane" title="Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (14

Szczególne populacje pacjentów i związane z nimi ryzyko

W przypadku stosowania ranolazyny u określonych grup pacjentów istnieje zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku i monitorowaniu następujących grup:

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥75 lat obserwuje się znacząco wyższą częstość występowania niektórych działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami.<sup data-drug="Ranozek" data-section="Działania niepożądane" title="Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranozek (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (15 Ta grupa wymaga dostosowania dawkowania i dokładnego monitorowania, szczególnie pod kątem objawów ze strony przewodu pokarmowego oraz spadków ciśnienia tętniczego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30-80 ml/min) wykazują wyższą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. ^{80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).”>16} U tych pacjentów należy regularnie kontrolować parametry nerkowe oraz rozważyć modyfikację dawkowania.

Pacjenci z małą masą ciała

Pomimo że ogólny profil działań niepożądanych jest podobny, u pacjentów o masie ciała ≤60 kg obserwuje się znacząco wyższą częstość występowania nudności, wymiotów i niedociśnienia tętniczego. ^{60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%).”>17} W tej grupie pacjentów należy rozważyć modyfikację dawkowania i ścisłe monitorowanie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej

Badanie RIVER-PCI dostarcza istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania ranolazyny u pacjentów z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej. W tej grupie odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca oraz przemijających napadów niedokrwiennych przy stosowaniu dużych dawek leku (1000 mg dwa razy na dobę).¹⁸ Pacjenci ci wymagają regularnej oceny kardiologicznej podczas terapii ranolazyną.

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Ranolazyna może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, co wymaga świadomości klinicznej podczas interpretacji wyników. Obserwowano:¹⁹

• Niewielkie, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej
• Zwiększenie stężenia mocznika we krwi
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT
• Zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (rzadko)

Szczególnie istotny jest mechanizm wpływu ranolazyny na parametry nerkowe – badania u zdrowych ochotników wykazały, że lek powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny bez wpływu na szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na hamowanie wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe, a nie na bezpośrednie uszkodzenie nerek.²⁰ Mimo to, regularne monitorowanie parametrów nerkowych jest zalecane, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.