Interakcje leku
Ranozek 500 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ranolazyna wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków ze względu na swój profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania tego leku u pacjentów z chorobą wieńcową, szczególnie w przypadku politerapii.¹

Wpływ innych leków na ranolazynę

Inhibitory CYP3A4 lub P-glikoproteiny (P-gp) mają istotny wpływ na farmakokinetykę ranolazyny. Jako substrat cytochromu CYP3A4, ranolazyna podlega interakcjom z inhibitorami tego enzymu, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia w osoczu. Konsekwencją może być nasilenie działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności czy zawroty głowy.²

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie ekspozycji na lek. Na przykład, ketokonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa 3,0-3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny.³

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których nie należy łączyć z ranolazyną, należą:

• Azole przeciwgrzybicze – itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – klarytromycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV
• Nefazodon
• Sok grejpfrutowy – również jest silnym inhibitorem CYP3A4

⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Diltiazem (180-360 mg raz na dobę), jako umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym 1,5-2,4 razy, w zależności od dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu diltazemu i innych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyny, flukonazolu) zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki ranolazyny.⁵

Inhibitory glikoproteiny P

Jako substrat glikoproteiny P, ranolazyna podlega interakcjom z inhibitorami tego transportera, takimi jak cyklosporyna i werapamil. Werapamil w dawce 120 mg trzy razy na dobę zwiększa 2,2-krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów P-gp należy ostrożnie dobierać dawkę ranolazyny, a w niektórych przypadkach może być konieczne jej zmniejszenie.⁶

Induktory CYP3A4

Silne induktory CYP3A4 znacząco zmniejszają stężenie ranolazyny w osoczu. Ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę obniża stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranozek podczas podawania induktorów CYP3A4, takich jak:

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Fenobarbital
• Karbamazepina
• Ziele dziurawca

⁷

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, więc inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększa średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Przy tej dawce ranolazyny modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Jednakże przy dawce 500 mg ranolazyny dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może zwiększyć wartość AUC ranolazyny nawet o 62%.⁸

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna wykazuje właściwości inhibicyjne wobec kilku enzymów metabolicznych i białek transportujących, co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami:⁹

• Umiarkowany do silnego inhibitor glikoproteiny P (P-gp) – może zwiększać stężenie w osoczu substratów P-gp oraz zmieniać ich dystrybucję tkankową
• Słaby inhibitor CYP3A4 – może zwiększać stężenie w osoczu substratów CYP3A4
• Słaby inhibitor CYP2D6 – może zwiększać stężenie substratów CYP2D6

Interakcje z substratami CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu ranolazyny może być konieczne dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4, szczególnie tych o wąskim zakresie terapeutycznym. Dotyczy to zwłaszcza następujących leków:¹⁰

Statyny: Ranolazyna szczególnie istotnie wpływa na stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4:

• Symwastatyna: Ranolazyna w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa około 2-krotnie stężenie laktonu symwastatyny i kwasu symwastatyny. U pacjentów przyjmujących ranolazyn dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę ze względu na ryzyko rabdomiolizy.¹¹
• Atorwastatyna: Ranolazyna w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg odpowiednio 1,4-1,3-krotnie i zmienia parametry farmakokinetyczne metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących ranolazyn należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny.¹²
• Lowastatyna: U pacjentów przyjmujących ranolazyn należy rozważyć zmniejszenie dawki lowastatyny i innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4.¹³

Leki immunosupresyjne o wąskim zakresie terapeutycznym:

• Takrolimus: Obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu po podaniu ranolazyny. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki.¹⁴
• Cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus: Podobne zalecenia dotyczą innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym – należy monitorować ich stężenie i odpowiednio dostosowywać dawkę.¹⁵

Interakcje z substratami CYP2D6

Ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowanie ranolazyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania ranolazyny.¹⁶

Leki, których dawka może wymagać zmniejszenia przy jednoczesnym stosowaniu z ranolazyną, to:

• Leki przeciwarytmiczne – propafenon, flekainid
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Leki przeciwpsychotyczne

Interakcje z substratami CYP2B6

Potencjał inhibicyjny ranolazyny wobec CYP2B6 nie został w pełni oceniony. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6, takimi jak:¹⁷

• Bupropion
• Efawirenz
• Cyklofosfamid

Interakcje z substratami OCT2

Ranolazyna wpływa na leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2). Zaobserwowano wzrost ekspozycji na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu o 1,4 i 1,8 razy u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie ranolazyn w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Podobne zmiany mogą dotyczyć innych substratów OCT2, takich jak pindolol i warenikina.¹⁸

Interakcje z digoksyną

Przy jednoczesnym podawaniu ranolazyny i digoksyny obserwowano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego należy monitorować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia ranolazyną.¹⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Do leków tych należą:²⁰

• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna, astemizol, mizolastyna
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, dyzopiramid, prokainamid
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – imipramina, doksepina, amitryptylina

Interakcje ranolazyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Ranozek nie zawarto bezpośrednich informacji dotyczących interakcji ranolazyny z alkoholem, należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wynikające z właściwości farmakologicznych obu substancji.

Etanol (alkohol etylowy) jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową, ale w części również przez układ cytochromu P450, w tym CYP3A4, który uczestniczy również w metabolizmie ranolazyny. Teoretycznie mogłoby to prowadzić do konkurencji o szlaki metaboliczne, jednak znaczenie kliniczne tej interakcji jest prawdopodobnie niewielkie.²¹

Istotniejsze mogą być interakcje farmakodynamiczne. Zarówno ranolazyna, jak i alkohol mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy:

• Alkohol w większych dawkach ma działanie wazodylatacyjne (rozszerzające naczynia), co może nasilać spadki ciśnienia tętniczego
• Możliwe jest addytywne działanie ranolazyny i alkoholu w zakresie występowania zawrotów głowy, zmęczenia i senności
• Alkohol może teoretycznie nasilać działania niepożądane ranolazyny, takie jak nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ze względów ostrożności zaleca się umiarkowane spożycie alkoholu lub jego całkowite unikanie w trakcie leczenia ranolazyną, szczególnie na początku terapii, gdy tolerancja na lek nie jest jeszcze ustalona.

Tabela interakcji lekowych ranolazyny