Właściwości farmakokinetyczne
Ranopril 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ranopril – wprowadzenie

Ranopril zawiera lizynopryl, syntetyczny związek peptydowy stosowany doustnie, który hamuje aktywność konwertazy angiotensyny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych lizynoprylu, będącego substancją czynną produktu leczniczego Ranopril dostępnego w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci tabletek.¹

Absorpcja i biodostępność

Badania kliniczne wykazały, że po podaniu doustnym lizynoprylu jego wchłanianie z przewodu pokarmowego jest częściowe. Około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu ulega wchłonięciu, przy czym obecność pokarmu nie wpływa na ten proces. Maksymalne stężenie leku w surowicy (C_max) osiągane jest stosunkowo późno – po 6-7 godzinach od podania doustnego.²

Dystrybucja

Lizynopryl charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie. Ważną cechą jest brak wiązania z białkami osocza krwi, co odróżnia go od wielu innych leków. Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek jest podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) nie spada poniżej wartości 30 ml/min.³

Badania u szczurów wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Może również przenikać przez łożysko, co potwierdzono w badaniach na ciężarnych samicach szczura z użyciem znakowanego izotopowo leku. Aktywność promieniotwórczą wykryto w łożysku, jednak nie stwierdzono jej w płodach. Badania wykazały także obecność lizynoprylu w mleku karmiących samic szczura.⁴

Metabolizm

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie, co stanowi istotną cechę tego leku. Jest to korzystna właściwość farmakokinetyczna, ponieważ eliminuje ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami oraz wpływ zmienności genetycznej w aktywności enzymów metabolizujących.⁵

Eliminacja

Lizynopryl jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy jest wolniejsze w końcowej fazie, co ma związek z wysyceniem wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki. Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji po podaniu wielu dawek wynosi 12 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lizynoprylu w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Po podaniu pojedynczej dawki lizynoprylu wynoszącej 20 mg stwierdzono większe stężenia leku w surowicy u osób starszych niż u młodszych zdrowych osób dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.⁷

W innym badaniu, w którym podawano przez 7 dni pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg różnym grupom pacjentów, maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca. U osób w podeszłym wieku stwierdzono również mniejszy klirens nerkowy lizynoprylu w porównaniu z osobami młodszymi, co było szczególnie widoczne u pacjentów z niewydolnością serca.⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek ma znaczący wpływ na farmakokinetykę lizynoprylu. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był niższy niż 30 ml/min, stwierdzano istotne zmiany w profilu farmakokinetycznym leku, takie jak:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia lizynoprylu w surowicy
• Zwiększenie średniego stężenia lizynoprylu
• Spowolnienie osiągnięcia maksymalnego stężenia leku
• Niekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężenia stacjonarne leku

Te zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania produktu Ranopril w tej grupie pacjentów.⁹

Dzieci

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu został zbadany również u dzieci i młodzieży. W badaniu z udziałem 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym i wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) powyżej 30 ml/min/1,73 m², oceniano farmakokinetykę leku. Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym pojawiało się po 6 godzinach, a stopień wchłaniania, oceniony na podstawie odzysku z moczu, wyniósł około 28%.¹⁰

Co istotne, wartości parametrów farmakokinetycznych, takich jak pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (C_max) u dzieci, były zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych. Wskazuje to na podobny profil farmakokinetyczny lizynoprylu u dzieci i osób dorosłych.¹¹

Dane toksykologiczne

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej u myszy i szczurów wykazano bardzo niską toksyczność lizynoprylu. Wartość LD50 (dawka powodująca śmierć 50% badanych zwierząt) po podaniu doustnym przekraczała 20 g/kg masy ciała, co wskazuje na bardzo duży margines bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu.¹³

Badania wykazały dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów i dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego.¹⁴

Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniami czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy), któremu niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. U szczurów nie obserwowano degeneracji kanalików nerkowych, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego. Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę.¹⁵

Interesujące jest, że podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.¹⁶

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badanie potencjalnego działania rakotwórczego lizynoprylu. Nie znaleziono dowodów dotyczących rakotwórczego działania leku podawanego przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg masy ciała na dobę (dawki około 110 razy większe od zalecanych dawek dobowych u ludzi).¹⁷

Badania genotoksyczności

Oceniano również potencjalne działanie mutagenne lizynoprylu. Nie stwierdzono działania mutagennego leku na drobnoustroje w teście Amesa, zarówno z pobudzeniem metabolicznym, jak i bez niego.¹⁸

Badania teratogenności

Przeprowadzono także badania oceniające potencjalne działanie teratogenne lizynoprylu:

• Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi)
• Nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży

Wyniki tych badań wskazują na brak działania teratogennego lizynoprylu nawet przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹⁹