Właściwości farmakodynamiczne
Ranopril 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lizynopryl, jako składnik aktywny preparatu Ranopril, jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09A A03). Mechanizm działania leku polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny u ludzi i zwierząt. Konwertaza angiotensyny jest enzymem przekształcającym angiotensynę I w angiotensynę II, która wykazuje silne działanie naczynioskurczowe i zwiększa ciśnienie tętnicze krwi. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy.¹

Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Efektem tego mechanizmu może być niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było mniejsze niż 0,1 mEq/l. Jednakże obserwowano, że u około 10% pacjentów stężenie potasu w surowicy wzrosło o ponad 0,5 mEq/l, a u prawie 6% pacjentów – zmniejszyło się o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Co istotne, u pacjentów stosujących lizynopryl w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy.²

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje zmniejszeniem ciśnienia tętniczego mierzonego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Niedociśnienie ortostatyczne zazwyczaj nie występuje, jednak może pojawić się częściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią. U większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczynało się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki lizynoprylu, osiągając maksymalny efekt po około sześciu godzinach.³

Należy zauważyć, że u niektórych pacjentów oczekiwane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić dopiero po dwóch tygodniach leczenia. Lizynopryl podawany w zalecanych dawkach raz na dobę zapewnia efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymujący się przez pełne 24 godziny. Ranopril wykazuje skuteczność również podczas długotrwałego leczenia. Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nagłe odstąpienie od terapii lizynoprylem nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia krwi ani istotnego wzrostu ciśnienia powyżej wartości obserwowanych przed leczeniem.⁴

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnienia krwi było spowodowane zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. Efektowi temu niekiedy towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca. W badaniu klinicznym pacjentów z nadciśnieniem, których leczono lizynoprylem, zaobserwowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych od 20 mg do 80 mg wykazywał równie skuteczne działanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. Co ważne, w badaniach klinicznych wiek pacjentów nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.⁶

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym lizynopryl wykazał dobrą tolerancję i skuteczność w zmniejszaniu ciśnienia krwi.⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym z udziałem 115 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym zastosowano podział dawkowania w zależności od masy ciała:

• pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali lizynopryl w dawce 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz na dobę
• pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę

Po 2 tygodniach terapii zaobserwowano, że lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, ze stałą skutecznością przeciwnadciśnieniową potwierdzoną dla dawek większych niż 1,25 mg. Efekt ten został potwierdzony w fazie odstawiania produktu leczniczego, podczas której ciśnienie rozkurczowe u pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej średnie i duże dawki lizynoprylu. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu wykazywało stałą skuteczność we wszystkich podgrupach demograficznych utworzonych na podstawie wieku, stadium w skali Tannera, płci i rasy. ^{50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę. Pod koniec 2 tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki ze stałą skutecznością przeciwnadciśnieniową potwierdzoną dla dawek większych niż 1,25 mg. […] Wpływ ten został potwierdzony w fazie odstawiania produktu leczniczego, w której ciśnienie rozkurczowe u pacjentów włączonych losowo do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów włączonych losowo do grupy otrzymującej średnie i duże dawki lizynoprylu. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było stałe w wielu podgrupach demograficznych utworzonych na podstawie wieku, stadium w skali Tannera, płci i rasy.”>8}

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi stosowanie lizynoprylu prowadziło do:

• zmniejszenia oporu przepływu przez tętnice obwodowe
• obniżenia ciśnienia krwi
• zwiększenia frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii
• zmniejszenia ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• zwiększenia tolerancji wysiłkowej
• zmniejszenia nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association (NYHA)

Wymienione korzystne działania lizynoprylu utrzymywały się podczas długotrwałego stosowania. Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg okazał się skuteczny i dobrze tolerowany zarówno przez pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodszych.⁹

Zastosowanie w ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio delia Sopravvivenza nell 'Infarto Miocardico) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym uczestniczyło 19 394 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w fazie ostrej. Celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich kombinacją lub brakiem takiego leczenia na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego zaburzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału mięśnia sercowego.¹⁰

Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy byli wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego), zostali w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzieleni losowo według schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup leczenia:

1. Grupa 1 – tylko lizynopryl (n=4811)
2. Grupa 2 – tylko azotany (n=4869)
3. Grupa 3 – lizynopryl i azotany (n=4841)
4. Grupa 4 – grupa kontrolna, standardowe leczenie stosowane w zawale serca (n=4843); w tej grupie stosowano leki fibrynolityczne u 72%, przeciwagregacyjne u 84%, beta-adrenolityczne u 32% pacjentów

Protokół badania wykluczał udział pacjentów z niedociśnieniem (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta. Leczenie było prowadzone przez okres 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji. ^{2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta. Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji.”>11}

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało po 6-7 godzinach od podania doustnego. Badania wykazały, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu wchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejsze w końcowej fazie, jednak nie stwierdzono kumulacji leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki i prawdopodobnie wynika z wysycenia wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny.¹²

Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi. Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji po podaniu wielu dawek wynosi 12 godzin.¹³

Metabolizm i eliminacja

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podano pojedynczą dawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg, stwierdzono większe stężenia leku w surowicy niż u młodszych zdrowych osób dorosłych otrzymujących tę samą dawkę. W innym badaniu, w którym przez 7 dni podawano pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg młodym zdrowym ochotnikom, zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku oraz pacjentom w podeszłym wieku z niewydolnością serca, zaobserwowano następujące wyniki: maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca. U osób w podeszłym wieku stwierdzono także mniejszy niż u młodszych klirens nerkowy lizynoprylu, szczególnie w przypadku niewydolności serca.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek: Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) nie przekraczał wartości 30 ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy, stwierdzano zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie wystąpienia maksymalnego stężenia i niekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężenia stacjonarne leku.¹⁶

Dzieci: Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR większym niż 30 ml/min/1,73 m². Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym wystąpiło po 6 godzinach, a stopień wchłaniania, oceniony na podstawie odzysku z moczu, wyniósł około 28%. Uzyskane wartości są podobne do wyników obserwowanych wcześniej u dorosłych. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) i Cmax (maksymalne stężenie leku we krwi) u dzieci w tym badaniu były zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych.¹⁷

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dystrybucji i toksyczności

Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Po podaniu lizynoprylu znakowanego 14C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Dodatkowo, badania na ciężarnych samicach szczura wykazały obecność aktywności promieniotwórczej w łożysku, jednak nie stwierdzono jej w płodach. Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu.¹⁸

W badaniach toksyczności ostrej u myszy i szczurów wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg masy ciała. Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów a dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg m.c. na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6. Należy zauważyć, że pies jest gatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy.¹⁹

Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniami czynności nerek, które objawiały się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy. Czasami tym zaburzeniom towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Taka degeneracja nie występowała u szczurów, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego. Zaburzenia czynności nerek były prawdopodobnie spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Co istotne, podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.²⁰

Badania rakotwórczości i mutagenności

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg m.c. na dobę (dawki około 110 razy większe od zalecanych dawek dobowych u ludzi). Ponadto nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa zarówno z pobudzeniem metabolicznym, jak i bez takiego pobudzenia.²¹

Badania teratogenności

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg m.c. na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi). Również u szczurów nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego po podawaniu lizynoprylu w dawkach do 300 mg/kg m.c. na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży.²²