Właściwości farmakodynamiczne
Ramladio 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Ramladio należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, w szczególności produkty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia. Kod ATC przypisany dla tej kombinacji to C09BB07. Produkt zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie w terapii nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl jest pro-lekiem, który w organizmie metabolizowany jest do swojej aktywnej formy – ramiprylatu. Głównym mechanizmem działania ramiprylatu jest hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II zarówno w osoczu, jak i tkankach. Angiotensyna II wykazuje silne właściwości wazokonstrykcyjne (zwężające naczynia). Jednocześnie ramiprylat hamuje rozpad bradykininy, substancji wykazującej działanie rozszerzające naczynia. Ten podwójny mechanizm działania – zmniejszenie powstawania angiotensyny II i zahamowanie degradacji bradykininy – prowadzi do znaczącego rozszerzenia naczyń krwionośnych.²

Ponadto, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego działanie ramiprylatu prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE jest zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu do pacjentów innych ras. Zjawisko to wynika z faktu, że populacja ta charakteryzuje się najczęściej nadciśnieniem z małą aktywnością reniny.³

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu jest znaczące zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Istotne jest, że efekt ten nie wiąże się z istotnymi zmianami przepływu osocza przez nerki ani współczynnika przesączania kłębuszkowego. Ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie powodując kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca.⁴

Profil działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami czasowymi:⁵

• Początek działania: u większości pacjentów efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku
• Szczyt działania: maksymalny efekt pojedynczej dawki obserwuje się zwykle po 3-6 godzinach
• Czas działania: efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny
• Działanie długoterminowe: podczas terapii ciągłej maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat

Na uwagę zasługuje fakt, że nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego, co świadczy o braku efektu „z odbicia”.⁶

Ramipryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna ramiprylu została potwierdzona w dużym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym oceniano wpływ dołączenia ramiprylu do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania kwalifikowano pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą, którzy posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak:⁷

• Udokumentowana mikroalbuminuria
• Nadciśnienie tętnicze
• Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego
• Obniżone stężenie cholesterolu HDL
• Palenie papierosów

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwszorzędowych złożonych punktów końcowych, obejmujących zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar, zarówno analizowanych łącznie jak i każdego z osobna.⁸

W ramach badania HOPE przeprowadzono również podbadanie MICRO-HOPE, które stanowiło uprzednio zdefiniowany punkt badania głównego. W MICRO-HOPE oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczenia w porównaniu do placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnej granicy wieku), głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.⁹

Analiza wyników tego podbadania wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).¹⁰

Warto podkreślić wyniki dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:¹¹

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

Oba badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu takiego połączenia na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dodatkowo, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo, w tym zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia z grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Głównym mechanizmem działania amlodypiny jest hamowanie przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika bezpośrednio z jej wpływu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej jest bardziej złożony i opiera się na dwóch głównych mechanizmach:¹⁶

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – powoduje zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi pokonać serce. Ponieważ częstość pracy serca pozostaje niezmieniona, prowadzi to do odciążenia serca, mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz zmniejszenia zapotrzebowania na tlen.¹⁷
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych – obejmuje zarówno obszary prawidłowego ukrwienia, jak i zmienione wskutek niedokrwienia. Rozszerzenie tych naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca, co jest szczególnie korzystne u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica naczynioskurczowa).¹⁸

Dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego.¹⁹

Amlodypina nie wywiera niekorzystnego wpływu na metabolizm i nie zmienia stężenia lipidów w osoczu, co jest szczególnie korzystne w terapii pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.²⁰

Amlodypina – skuteczność kliniczna

Pacjenci z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z oceną wysiłku przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, pomiarów frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.²¹

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), zaprojektowanym do oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że stosowanie amlodypiny nie powodowało zwiększonego ryzyka zgonu ani łącznego ryzyka chorobowości i śmiertelności związanej z niewydolnością serca.²²

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu będącym kontynuacją (PRAISE-2), oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwienną, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano brak wpływu amlodypiny na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny wiązało się jednakże ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.²³

Badanie zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) miało na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁴

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. U wszystkich uczestników występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub inna, potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 25}

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5% pacjentów)
• Cukrzyca typu 2 (36,1% pacjentów)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6% pacjentów)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9% pacjentów)
• Palenie papierosów (21,9% pacjentów)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy terapią amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²⁶

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacząco wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy terapią amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Ramladio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę, w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p27