Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ramladio zawierającego ramipryl i amlodypinę opierają się na szeregu badań przeprowadzonych oddzielnie dla obu substancji czynnych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Ramipryl – badania toksyczności

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu ramiprylu nie zaobserwowano oznak toksyczności u gryzoni i psów, co świadczy o stosunkowo niskim potencjale toksycznym substancji czynnej w przypadku jednorazowego przedawkowania.²

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. Podczas długotrwałego stosowania ramiprylu zaobserwowano:³

• Zaburzenia elektrolitowe u wszystkich badanych gatunków
• Zmiany w morfologii krwi u szczurów, psów i małp
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy dawkach 250 mg/kg/dobę, będące rezultatem działania farmakodynamicznego leku

W badaniach tolerancji ustalono, że szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki ramiprylu na poziomie odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez wykazywania szkodliwego działania.⁴

Ramipryl – toksyczny wpływ na rozród i płodność

W obszernych badaniach toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych ramiprylu. Zarówno u samców, jak i samic szczurów nie zaobserwowano zaburzeń płodności, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze.⁵

Istotną obserwacją było wystąpienie nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa samic szczurów, którym podawano ramipryl w czasie ciąży i laktacji w dawkach ≥50 mg/kg masy ciała na dobę. Podobne nieodwracalne uszkodzenia nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.⁶

Ramipryl – potencjał mutagenny

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu, co świadczy o braku potencjału tego związku do wywoływania zmian genetycznych.⁷

Amlodypina – toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach ujawniły kilka istotnych zaburzeń reprodukcyjnych przy stosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁸

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi dawkę ośmiokrotnie wyższą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W eksperymencie tym samce szczurów otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem.⁹

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Spadek liczby dojrzałych spermatyd
• Redukcję liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości amlodypiny podawanej w karmie szczurom i myszom w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie stwierdzono działania rakotwórczego. Warto zaznaczyć, że najwyższa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) odpowiadała maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

Amlodypina – badania mutagenności

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Uzyskane wyniki świadczą o braku potencjału genotoksycznego badanej substancji.¹²