Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril Krka

Ramipril Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC: C09AA05. Jest stosowany w postaci tabletek zawierających 5 mg lub 10 mg ramiprylu, który stanowi substancję czynną leku. ¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie hamujące na enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I, znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest silną substancją naczyniokurcząca, a także katalizuje rozpad bradykininy, która działa naczyniorozkurczowo. Podwójne działanie ramiprylu – ograniczenie tworzenia angiotensyny II oraz zahamowanie degradacji bradykininy – skutkuje rozkurczem naczyń krwionośnych. ²

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat prowadzi do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zauważyć, że skuteczność inhibitorów ACE w monoterapii nadciśnienia tętniczego jest mniejsza u osób rasy czarnej (populacja zwykle charakteryzująca się niską aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras. ³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki oraz filtrację kłębuszkową. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując przy tym kompensacyjnego przyspieszenia akcji serca. ⁴

Efekt przeciwnadciśnieniowy po pojedynczej dawce jest obserwowany już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas terapii ciągłej ramiprylem ujawnia się zwykle po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w przypadku długotrwałej terapii, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat. ⁵

Istotną zaletą ramiprylu jest brak efektu z odbicia – nagłe zaprzestanie przyjmowania leku nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego. ⁶

Skuteczność w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), stosowany równocześnie z lekami moczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Jego korzystny wpływ na hemodynamikę serca obejmuje obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory, zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawę wskaźnika sercowego. Dodatkowo, ramipryl zmniejsza nadmierną aktywację neuroendokrynną, typową dla niewydolności serca. ⁷

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność Ramiprylu

Profilaktyka sercowo-naczyniowa – badanie HOPE

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było dużym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym ramipryl dołączano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Do badania włączano osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą, posiadające przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein HDL lub palenie tytoniu. ⁸

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania głównych punktów końcowych – zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno pojedynczo, jak i łącznie jako pierwotny złożony punkt końcowy. ⁹

Dane te wyraźnie potwierdzają korzystny wpływ ramiprylu na rokowanie u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. ¹⁰

Działanie ochronne na nerki – badanie MICRO-HOPE

Badanie MICRO-HOPE stanowiło uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE i oceniało wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 oraz przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Uczestnicy wykazywali prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze. ¹¹

Pierwotna analiza wykazała, że u 117 uczestników (6,5%) przyjmujących ramipryl oraz u 149 (8,4%) otrzymujących placebo wystąpiła jawna nefropatia. Oznacza to, że ramipryl zmniejszył względne ryzyko (RRR) rozwoju nefropatii o 24% (95% przedział ufności [3-40], p = 0,027). Wyniki te podkreślają nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą. ¹²

Badanie REIN – wpływ na filtracją kłębuszkową

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, zaplanowanym do oceny wpływu ramiprylu na zmniejszanie się współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Do badania włączono 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat, cierpiących na przewlekłą nefropatię pochodzenia innego niż cukrzycowe, z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.). ¹³

Analiza podgrupy pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie w tej podgrupie zakończono wcześniej ze względu na widoczne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że miesięczny spadek GFR był istotnie niższy u pacjentów leczonych ramiprylem niż w grupie otrzymującej placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Co więcej, tylko 23,1% pacjentów leczonych ramiprylem osiągnęło złożony punkt końcowy (podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub przeszczepu), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,5% (p = 0,02). ¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. ¹⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu typów leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. ¹⁷

Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. ¹⁸

Podobne wnioski dotyczą również badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek. ¹⁹

Profilaktyka wtórna po zawale serca – badanie AIRE

Badanie AIRE (Acute Infraction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca (przemijającymi lub stałymi) po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po ostrym zawale. ²⁰

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że umieralność w grupie pacjentów otrzymujących ramipryl wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo osiągnęła 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% przedział ufności [11%-40%]). To potwierdza istotne korzyści ze stosowania ramiprylu w profilaktyce wtórnej po zawale mięśnia sercowego u pacjentów z objawami niewydolności serca. ²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą obejmujące 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z pierwotnym nadciśnieniem) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu odpowiadające dawkom stosowanym u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. ²²

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym, zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znacząco obniżały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze. ²³

W kolejnym randomizowanym badaniu odstawieniowym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym na 218 pacjentach pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem), w którym stosowano wzrastające dawki ramiprylu (małe: 0,625-2,5 mg, średnie: 2,5-10 mg, duże: 5-20 mg w zależności od masy ciała), nie zaobserwowano utrzymującego się efektu hipotensyjnego. Po 4 tygodniach leczenia wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego uległy niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie dla żadnej z badanych dawek. ²⁴

Badania te wskazują, że u dzieci i młodzieży nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawki dla tej grupy pacjentów. ²⁵