Właściwości farmakokinetyczne produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera trzy substancje czynne (ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd), których właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo scharakteryzowane poniżej. Parametry farmakokinetyczne każdej z substancji czynnych mają istotne znaczenie w kontekście ich efektywności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl podany doustnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny od podania. Stopień wchłaniania, określony na podstawie wykrywania substancji w moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu.²

Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym dawki 2,5 mg lub 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania macierzystej substancji. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami surowicy, wynoszące około 73%. Natomiast jego aktywny metabolit, ramiprylat, wiąże się z białkami osocza w nieco mniejszym stopniu – około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Głównym metabolitem jest ramiprylat, ale powstają również inne metabolity, takie jak ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co wynika z silnego, wysycalnego wiązania z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolnej dysocjacji tego połączenia. Ta właściwość odpowiada za przedłużoną fazę końcowej eliminacji ramiprylatu, charakteryzującą się bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy, co wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem.⁷

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji, zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby biotransformacja ramiprylu do ramiprylatu ulega opóźnieniu wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią: Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Należy jednak zauważyć, że wpływ wielokrotnego podawania ramiprylu na zawartość leku w mleku kobiecym nie został jeszcze określony.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osiąga w ciągu 6-12 godzin od momentu podania. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg masy ciała.¹¹

Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. Istotne jest, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹²

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co pozwala na dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie przekształcana jest do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹³

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych (zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji) odnotowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co odpowiadało wartościom oczekiwanym dla danej grupy wiekowej.¹⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Obecność pokarmu ma niewielki wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁶

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Warto zaznaczyć, że ciągłe podawanie hydrochlorotiazydu nie wpływa na jego metabolizm. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg parametry farmakokinetyczne, takie jak wchłanianie, eliminacja i wydalanie, pozostają podobne do obserwowanych podczas krótkotrwałego leczenia.¹⁷

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż stężenie w osoczu. Hydrochlorotiazyd wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza, wynoszące około 40-70%. Pozorna objętość dystrybucji waha się od 4 do 8 l/kg. Okres półtrwania charakteryzuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą i mieści się w zakresie od 6 do 25 godzin.¹⁸

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP450).¹⁹

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6-15 godzin. W ciągu 72 godzin 60-80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest z moczem: 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej można stwierdzić w kale, a niewielkie ilości są wydalane z żółcią.²⁰

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku okres półtrwania hydrochlorotiazydu jest taki sam jak u osób młodszych, ale obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.²²

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się istotnych zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Należy jednak pamiętać, że hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego. U pacjentów z postępującą chorobą wątroby hydrochlorotiazyd można stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności.²³

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników produktu