Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09BX03). Lek ten, dostępny w formie kapsułek twardych, zawiera trzy substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: ramipryl (inhibitor ACE), amlodypinę (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy).¹

Mechanizm działania ramiprilu

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramipryl, wykazuje działanie poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach dwie kluczowe reakcje: przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji kurczącej naczynia krwionośne) oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Efektem działania ramiprylatu jest zmniejszone tworzenie angiotensyny II oraz zahamowanie rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń. Dodatkowo, z uwagi na fakt, że angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu, ramiprylat przyczynia się do zmniejszenia wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu do pacjentów innych ras. Jest to związane z faktem, że populacja ta charakteryzuje się zwykle małą aktywnością reninową osocza.³

Działania farmakodynamiczne ramiprilu

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje znacznym zmniejszeniem oporu w tętnicach obwodowych, prowadząc do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. Na ogół nie stwierdza się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym.⁴

Profil czasowy działania ramiprylu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki jest stwierdzane już po 1-2 godzinach od podania doustnego⁵
• Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3-6 godzin od podania doustnego⁶
• Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁷
• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas ciągłego stosowania ramiprylu występuje zwykle po 3-4 tygodniach terapii⁸

Długoterminowe badania kliniczne potwierdziły, że efekt terapeutyczny ramiprylu utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, trwającego nawet 2 lata. Istotną cechą leku jest brak zjawiska nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego (tzw. zjawiska „z odbicia”) po nagłym odstawieniu ramiprylu.⁹

Ramipryl w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca poprzez:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Obniżenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Podwyższenie pojemności minutowej oraz poprawę wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ramiprylu

Istotne znaczenie dla praktyki klinicznej mają wyniki dużych, randomizowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. W badaniach ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) analizowano takie połączenie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi (ONTARGET) oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową (VA NEPHRON-D).¹¹

Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Jednocześnie stwierdzono zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren – stwierdzono większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz wyższą częstość działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek).¹³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapniowych (pochodnych dihydropirydyny). Działa jako powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych, hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Efektem jest bezpośrednie działanie rozkurczające na mięśnie gładkie naczyń, co stanowi podstawę mechanizmu działania przeciwnadciśnieniowego.¹⁴

W przypadku dławicy piersiowej mechanizm działania amlodypiny obejmuje dwa kluczowe typy działań:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), które musi pokonać mięsień sercowy. Przy niezmienionej częstości akcji serca skutkuje to zmniejszeniem zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.¹⁵
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych – działa zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co prowadzi do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).¹⁶

Amlodypina charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym w terapii nadciśnienia tętniczego. Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), które utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Lek cechuje się powolnym początkiem działania, dzięki czemu nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego.¹⁷

W terapii dławicy piersiowej amlodypina, podawana raz na dobę, przynosi następujące korzyści kliniczne:

• Zwiększenie całkowitego czasu wysiłku
• Opóźnienie wystąpienia bólu dławicowego
• Opóźnienie jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST
• Zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej
• Zmniejszenie ilości zażywanych tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)¹⁸

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy benzotiazydów. Jego mechanizm działania polega przede wszystkim na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków w dystalnej części kanalików nerkowych. To działanie powoduje wydalanie około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalanie chlorku w równoważnych ilościach (poprzez antagonizm względem transportera NaCl).¹⁹

Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów przebiega ze zwiększeniem wydalania moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Na poziomie kanalika zbiorczego, zwiększona ilość Na+ i wody i/lub zwiększona szybkość filtracji prowadzą do zwiększonego wydzielania i wydalania K+ oraz H+. Dodatkowo, hamowanie wchłaniania zwrotnego NaCl powoduje pośrednie pobudzenie wchłaniania zwrotnego Ca2+.²⁰

Profil czasowy działania hydrochlorotiazydu przedstawia się następująco:

• Działanie moczopędne i natriuretyczne jest zauważalne po 1-2 godzinach od doustnego podania
• Efekt szczytowy osiągany jest po 4-6 godzinach
• Działanie może utrzymywać się przez 10-12 godzin²¹

Wpływ hydrochlorotiazydu na równowagę elektrolitową

Długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu wpływa na gospodarkę elektrolitową organizmu w następujący sposób:

• Zmniejsza się wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii
• Zwiększa się wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego
• Duże dawki mogą zwiększyć wydalanie wodorowęglanów (na skutek hamowania aktywności anhydrazy węglowej) i spowodować alkalizację moczu²²

Istotną cechą hydrochlorotiazydu jest fakt, że zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej nie mają znaczącego wpływu na jego działanie saluretyczne. Efektem stosowania leku w początkowym okresie terapii jest zmniejszenie przesączania kłębuszkowego do wartości minimalnych.²³

Mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu

Przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu wynika z kilku potencjalnych mechanizmów:

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiana w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszona reakcja na noradrenalinę i angiotensynę II
• Zmniejszenie oporności naczyń obwodowych (prawdopodobnie na skutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszoną wrażliwość ścian naczyń na noradrenalinę)²⁴

Diureza indukowana przez diuretyki tiazydowe początkowo prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego. W odpowiedzi na te zmiany aktywowany może zostać układ renina-angiotensyna-aldosteron. Istotne jest, że działanie hipotensyjne utrzymuje się, gdy podawanie leku jest kontynuowane, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia oporu obwodowego. W takiej sytuacji pojemność minutowa serca wraca do wartości sprzed leczenia, objętość osocza pozostaje nieznacznie niższa, a aktywność reninowa w osoczu może wzrosnąć.²⁵

Działania farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Profil czasowy działania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Diureza rozpoczyna się po 2 godzinach od podania
• Maksymalne działanie uzyskuje się po około 4 godzinach
• Efekt utrzymuje się przez 6-12 godzin²⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe leku rozpoczyna się po upływie 3-4 dni i może utrzymywać się do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia. W terapii długoterminowej efekt hipotensyjny hydrochlorotiazydu jest u większości pacjentów zależny od dawki w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Obok działania obniżającego ciśnienie tętnicze obserwuje się również niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²⁷

Istotnym aspektem terapii hydrochlorotiazydem jest zależność dawka-efekt. Po przekroczeniu określonej dawki działanie lecznicze tiazydowych leków moczopędnych nie ulega zmianie, natomiast nasilają się działania niepożądane. W związku z tym, w przypadku braku skuteczności terapeutycznej, zwiększanie dawki ponad zalecane dawkowanie jest nieuzasadnione i często źle tolerowane.²⁸

Zastosowania specjalne hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd znajduje zastosowanie w leczeniu nefrogennej moczówki prostej, gdzie zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Lek nie jest natomiast skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek definiowanymi jako klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 1,8 mg/100 ml.<sup data-drug="Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 ml).”>29

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na istnienie zależnego od skumulowanej dawki związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Dwa ważne badania w tym zakresie to:

1. Badanie obejmujące 71 533 przypadków raka podstawkomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków z populacji kontrolnej. Wykazano, że przyjmowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.³⁰
2. Badanie dotyczące nowotworów wargi (SCC), w którym 633 przypadki nowotworu wargi przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej. Stwierdzono wyraźny związek między skumulowaną dawką a reakcją, przy czym skorygowana wartość OR wynosiła 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, zwiększając się do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużych dawek leku (~25 000 mg) i aż do 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg).³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta była podyktowana brakiem znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży.³²