Właściwości farmakodynamiczne leku Ramicor

Ramipryl, substancja czynna leku Ramicor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Dostępny jest w tabletkach o mocy 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg, które można dzielić na równe dawki.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, hamuje działanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym. Równocześnie enzym ten odpowiada za rozkład bradykininy, związku o właściwościach naczyniorozszerzających. Zahamowanie tego enzymu przez ramiprylat prowadzi do zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II oraz spowolnienia degradacji bradykininy, co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje również redukcję sekrecji tego hormonu.²

Warto zaznaczyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zwykle słabsza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem i niską aktywnością reninową osocza) w porównaniu do chorych innych ras.³

Właściwości hipotensyjne

Podawanie ramiprylu prowadzi do znaczącego obniżenia obwodowego oporu tętniczego. Co istotne, zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w szybkości przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl zmniejsza ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wystąpienia kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Profil działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania hipotensyjnego po pojedynczej dawce widoczny jest po 1-2 godzinach od doustnego podania⁵
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3-6 godzin po podaniu doustnym⁶
• Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁷
• Maksymalny efekt hipotensyjny w terapii ciągłej widoczny jest po 3-4 tygodniach leczenia⁸

Udowodniono, że działanie hipotensyjne ramiprylu utrzymuje się podczas długotrwałej terapii trwającej 2 lata. Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego, czyli tzw. zjawiska odbicia.⁹

Wpływ na niewydolność serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), którzy otrzymują diuretyki oraz opcjonalnie glikozydy nasercowe. Lek wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę serca, co przejawia się poprzez:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która odgrywa istotną rolę w patofizjologii niewydolności serca.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie ochronne na nerki

Przeprowadzone badanie prewencyjne HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z kontrolą placebo oceniało skuteczność dołączenia ramiprylu do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. Do badania kwalifikowano pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:¹¹

• Udokumentowana mikroalbuminuria
• Nadciśnienie tętnicze
• Podwyższone stężenie całkowitego cholesterolu
• Zmniejszone stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL)
• Palenie tytoniu

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno rozpatrywanych pojedynczo, jak i łącznie jako pierwotne złożone punkty końcowe.¹²

W badaniu MICRO-HOPE, będącym predefiniowanym punktem badania HOPE, oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku). Większość uczestników stanowili pacjenci z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem. Analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl (117 osób) w porównaniu do 8,4% w grupie placebo (149 osób), co odpowiada redukcji ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI: 3-40%, p=0,027).¹³

Działanie w nefropatii niecukrzycowej

Wieloośrodkowe badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, które oceniało wpływ ramiprylu na tempo zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Badanie obejmowało pacjentów:

• W wieku 18-70 lat
• Z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem
• Z łagodną (średnia utrata białka z moczem >1 i <3 g/24h) lub ciężką proteinurią (≥3 g/24h)

Analiza wyników w podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie zakończono wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że średnie miesięczne tempo zmniejszania się GFR było istotnie wolniejsze w grupie ramiprylu w porównaniu do placebo: -0,54 (±0,66) ml/min/miesiąc vs -0,88 (±1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. ^{1 i 14}

Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy obejmujący podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializy lub przeszczepu nerki) wystąpił u 23,1% pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu do 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas stosowania terapii skojarzonej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie leczonej aliskirenem zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

¹⁹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²⁰

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11-40%).²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 244 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małej, średniej lub dużej dawce dostosowanej do masy ciała, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające stężeniom u dorosłych przy dawkach 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²²

Wyniki badania wykazały, że ramipryl:

• Po 4 tygodniach terapii był nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• W największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• W średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

²³

W kolejnym randomizowanym badaniu odstawiania leku z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), nie zaobserwowano takiego działania ramiprylu w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawek. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg lub dużej: 5-20 mg w zależności od masy ciała). Nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u pacjentów pediatrycznych.²⁴