Właściwości farmakokinetyczne
Qlaira 3 mg (tabletka ciemnożółta); 2 mg + 2 mg (tabletka czerwona); 2 mg + 3 mg (tabletka jasnożółta); 1 mg (tabletka ciemnoczerwona)

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Qlaira

Qlaira jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: dienogest oraz walerianian estradiolu, których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji aktywnych.¹

Dienogest – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie dienogestu

Dienogest charakteryzuje się szybkim i praktycznie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w osoczu krwi, wynoszące 90,5 ng/ml, osiągane jest po około 1 godzinie od podania tabletki produktu Qlaira zawierającej 2 mg walerianianu estradiolu + 3 mg dienogestu. Biodostępność dienogestu jest wysoka i wynosi około 91%. Należy podkreślić, że farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 1 do 8 mg. Istotną informacją z praktycznego punktu widzenia jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na częstość ani na wydłużenie wchłaniania dienogestu.²

Dystrybucja dienogestu

W organizmie dienogest dystrybułowany jest w sposób charakterystyczny dla tej grupy związków. Około 10% substancji występuje w osoczu w postaci niezwiązanej (wolnej), natomiast znacząca większość, wynosząca około 90%, wiąże się nieswoiście z albuminami. Co istotne z punktu widzenia farmakokinetyki, dienogest nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd,ss) po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo dienogestu (85 μg ³H-dienogestu) wynosi 46 l.³

Metabolizm dienogestu

Dienogest podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w znanych szlakach metabolicznych steroidów. Procesy biotransformacji obejmują głównie hydroksylację i sprzęganie, przy czym głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest cytochrom CYP3A4. Powstałe metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej i są szybko eliminowane z organizmu. Warto zauważyć, że około 50% krążącego dienogestu stanowi niezmieniona postać substancji. Całkowity klirens dienogestu po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo związku (³H-dienogestu) obliczono na 5,1 l/h.⁴

Wydalanie dienogestu

Okres półtrwania dienogestu w osoczu wynosi około 11 godzin. Substancja ta wydalana jest głównie w postaci metabolitów, a jedynie 1% w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym dawki 0,1 mg/kg dienogestu, stosunek ilości substancji wydalonej z moczem do ilości wydalonej ze stolcem wynosi 3:1. Po podaniu doustnym obserwuje się następującą kinetykę wydalania:

• 42% dawki wydala się w ciągu pierwszych 24 godzin przez nerki
• 63% dawki wydala się w ciągu 6 dni przez nerki
• łącznie 86% dawki zostaje wydalone z moczem lub ze stolcem po 6 dobach

⁵

Stan stacjonarny dienogestu

Farmakokinetyka dienogestu nie zależy od stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko, bo już po 3 dniach stosowania takiej samej dawki 3 mg dienogestu w skojarzeniu z 2 mg walerianianu estradiolu. W stanie stacjonarnym obserwuje się następujące stężenia dienogestu w surowicy:

• stężenie minimalne: 11,8 ng/ml
• stężenie maksymalne: 82,9 ng/ml
• stężenie średnie: 33,7 ng/ml

Średni współczynnik kumulacji dienogestu, określony na podstawie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC(0-24h)), wynosi 1,24.⁶

Walerianian estradiolu – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie walerianianu estradiolu

Walerianian estradiolu po podaniu doustnym wchłania się całkowicie. Podczas wchłaniania w błonie śluzowej jelit lub podczas pierwszego przejścia przez wątrobę następuje rozkład walerianianu estradiolu na estradiol i kwas walerianowy. W ten sposób powstaje estradiol oraz jego metabolity – estron i estriol. Maksymalne stężenie estradiolu w surowicy, wynoszące 70,6 pg/ml, jest osiągane w szerokim przedziale czasowym, od 1,5 do 12 godzin po przyjęciu pojedynczej tabletki zawierającej 3 mg estradiolu walerianianu (w dniu 1).⁷

Metabolizm walerianianu estradiolu

Kwas walerianowy jest metabolizowany bardzo szybko w organizmie. Po podaniu doustnym jedynie około 3% dawki jest bezpośrednio dostępne w postaci estradiolu. Estradiol podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia, przy czym znaczna część podanej dawki jest metabolizowana już w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Łącznie z metabolizmem przedsystemowym zachodzącym w wątrobie, około 95% dawki podanej doustnie ulega biotransformacji przed dotarciem do krążenia systemowego. Do głównych metabolitów estradiolu należą:

• estron
• siarczan estronu
• glukuronid estronu

⁸

Dystrybucja walerianianu estradiolu

W osoczu dystrybucja estradiolu przedstawia się następująco:

• 38% estradiolu jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG)
• 60% wiąże się z albuminami
• tylko 2-3% krąży w postaci niezwiązanej (wolnej)

Warto zauważyć, że estradiol może nieznacznie zwiększać stężenie SHBG w surowicy w sposób zależny od dawki. W 21. dniu cyklu leczenia stężenie SHBG osiąga około 148% wartości wyjściowej, natomiast po dniu 28 (koniec fazy placebo) wartość ta zmniejsza się do 141%. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po podaniu dożylnym wynosi około 1,2 l/kg.⁹

Wydalanie walerianianu estradiolu

Okres półtrwania krążącego estradiolu w osoczu wynosi około 90 minut. Jednak po podaniu doustnym sytuacja jest bardziej złożona. Ze względu na dużą pulę siarczanów i glukuronidów estrogenów w krążeniu oraz krążenie jelitowo-wątrobowe, okres półtrwania w fazie końcowej estradiolu po podaniu doustnym jest parametrem zależnym od wielu czynników i mieści się w zakresie około 13-20 godzin. Estradiol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, a tylko około 10% jest wydalane ze stolcem.¹⁰

Stan stacjonarny walerianianu estradiolu

Farmakokinetyka estradiolu jest uzależniona od stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). U młodych kobiet na zmierzone stężenie estradiolu w osoczu składa się estradiol endogenny oraz estradiol pochodzący z produktu leczniczego Qlaira. W fazie leczenia, gdy stosowana jest dawka 2 mg estradiolu walerianianu + 3 mg dienogestu, stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym wynoszą:

• stężenie maksymalne: 66,0 pg/ml
• stężenie średnie: 51,6 pg/ml

W ciągu trwającego 28 dni cyklu terapeutycznego obserwuje się stabilne minimalne stężenie estradiolu, które mieści się w zakresie od 28,7 pg/ml do 64,7 pg/ml.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka produktu leczniczego Qlaira nie była badana u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.¹²

Tabela podsumowująca parametry farmakokinetyczne substancji czynnych preparatu Qlaira