Właściwości farmakodynamiczne medroksyprogesteronu octanu

Medroksyprogesteronu octan, będący substancją czynną leku Provera, należy do grupy farmakoterapeutycznej: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, progestageny (kod ATC: G03DA02). Jest to syntetyczna cząsteczka progestynowa o budowie podobnej do endogennego progesteronu, stanowiąca pochodną 17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu octanu.¹

Mechanizm działania

Medroksyprogesteronu octan wykazuje szereg udowodnionych działań farmakologicznych na układ wewnątrzwydzielniczy. Do najważniejszych efektów należą:²

• Hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH)
• Zmniejszenie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi
• Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi obwodowej
• Zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi obwodowej (wynikające zarówno z hamowania FSH, jak i indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, prowadzącej do zwiększenia klirensu testosteronu i związanego z tym zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów)³

Przy stosowaniu doustnym w zalecanych dawkach u kobiet z prawidłowym endogennym wydzielaniem estrogenów, medroksyprogesteronu octan powoduje transformację błony śluzowej macicy ze stadium proliferacyjnego w stadium wydzielnicze. Warto zaznaczyć, że choć obserwuje się działania androgenne i anaboliczne tego związku, to substancja jest pozbawiona istotnego działania estrogennego.⁴

Należy podkreślić istotną różnicę w działaniu pomiędzy podaniem doustnym a pozajelitowym medroksyprogesteronu octanu. W przypadku podania pozajelitowego lek hamuje wytwarzanie gonadotropin, co zapobiega dojrzewaniu pęcherzyków Graafa i powoduje brak owulacji. Natomiast dostępne dane wskazują, że efekt ten nie występuje, gdy zalecane dawki doustne podaje się jako pojedyncze dawki dobowe.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa i skuteczność medroksyprogesteronu octanu jako składnika hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) został poddany ocenie w kilku dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich, wraz z kluczowymi wynikami.

Badanie Women’s Health Initiative Study (WHI)

Badanie WHI objęło 16 608 kobiet po menopauzie w wieku 50-79 lat z zachowaną macicą. Ich celem była ocena stosunku ryzyka do korzyści wynikających ze stosowania skojarzonego leczenia hormonalnego w porównaniu do placebo w zapobieganiu wybranym chorobom przewlekłym. W badaniu zastosowano skojarzenie skoniugowanych estrogenów końskich (CEE – 0,625 mg) z octanem medroksyprogesteronu (MPA – 2,5 mg).⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), natomiast wystąpienie inwazyjnego raka piersi stanowiło główne monitorowane działanie niepożądane.⁷

Badanie zostało zakończone przedwcześnie po przeciętnym okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (zamiast planowanych 8,5 roku). Decyzja ta została podjęta zgodnie z określoną wcześniej zasadą zakończenia badania, ponieważ zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przewyższyło określone w założeniach badania korzyści.⁸

Istotnym pozytywnym aspektem stosowania skojarzonego leczenia CEE/MPA było statystycznie znaczące zmniejszenie częstości złamań osteoporotycznych o 23% oraz wszystkich złamań o 24% w porównaniu do grupy placebo.⁹

Badanie Million Women Study (MWS)

To prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Wielkiej Brytanii obejmowało 1 084 110 kobiet w wieku 50-64 lat. Do głównej analizy ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) włączono 828 923 kobiety z określonym czasem od menopauzy.¹⁰

W badanej populacji 50% kobiet stosowało w pewnym momencie HTZ. Wśród kobiet stosujących HTZ w chwili włączenia do badania 41% podawało, że stosuje produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogeny, a 50% stosowało skojarzenia estrogenów z progestagenami.¹¹

Średni okres obserwacji wynosił 2,6 roku w przypadku analiz częstości występowania nowotworów oraz 4,1 roku w przypadku analiz umieralności.¹²

Badania Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II były randomizowanymi, prospektywnymi badaniami oceniającymi długotrwałe skutki stosowania doustnej terapii hormonalnej w schemacie ciągłym. Zastosowano skojarzenie CEE (0,625 mg) z MPA (2,5 mg) u kobiet po menopauzie z chorobą wieńcową (CHD).¹³

Do badania zakwalifikowano 2763 kobiety po menopauzie, w średnim wieku 66,7 lat, z zachowaną macicą. Całkowity okres obserwacji wyniósł 6,8 roku – 4,1 roku w badaniu HERS i dodatkowe 2,7 roku w badaniu HERS II.¹⁴

Badanie Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

Badanie WHIMS stanowiło część badania WHI i objęło 4532 zasadniczo zdrowe kobiety po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat. Celem tego badania była ocena wpływu skojarzonego leczenia CEE (0,625 mg) z MPA (2,5 mg) lub monoterapii CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia w porównaniu do placebo.¹⁵

W ramieniu badania oceniającym stosowanie skojarzenia CEE/MPA przeciętny okres obserwacji wynosił 4,05 roku.¹⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Medroksyprogesteronu octan, jako syntetyczny progestagen, wykazuje szereg istotnych działań endokrynologicznych, modulując aktywność osi podwzgórze-przysadka-gonady. Jego główne działania obejmują transformację błony śluzowej macicy oraz wpływ na gospodarkę hormonalną organizmu poprzez zmniejszenie stężenia gonadotropin, ACTH, hydrokortyzonu, testosteronu i estrogenów. Różnica w aktywności farmakologicznej pomiędzy podaniem doustnym a pozajelitowym jest klinicznie istotna, zwłaszcza w kontekście wpływu na owulację.

Duże badania kliniczne (WHI, MWS, HERS, WHIMS) dostarczyły cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa i skuteczności medroksyprogesteronu octanu stosowanego w skojarzeniu z estrogenami. Szczególnie istotna jest demonstracja zmniejszenia ryzyka złamań osteoporotycznych, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku niektórych zdarzeń sercowo-naczyniowych i raka piersi.