Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ze względu na specyfikę badań przedklinicznych escytalopramu (Pralex), nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta została podjęta na podstawie wykazanego podobnego profilu toksykologiczno-kinetycznego i toksykologicznego escytalopramu i cytalopramu w badaniach na szczurach. W związku z tym, wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy. Efekty te obejmowały rozwój zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek, które wywołały ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Obserwowane kardiotoksyczne działanie wydaje się być silniej skorelowane z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólnym narażeniem organizmu mierzonym jako pole pod krzywą stężenia (AUC).²

Szczegółowa analiza wyników badań wskazuje, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas standardowego stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm działania kardiotoksycznego escytalopramu i cytalopramu prawdopodobnie związany jest z ich silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych efektów hemodynamicznych, takich jak zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i w konsekwencji niedokrwienie mięśnia sercowego. Jednakże dokładny mechanizm odpowiedzialny za kardiotoksyczność nie został w pełni wyjaśniony. Istotne jest, że dane z badań klinicznych oraz doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu i escytalopramu nie wskazują na występowanie kardiotoksyczności w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. To zjawisko, określane jako fosfolipidoza, obserwowano przy poziomach ekspozycji podobnych do tych występujących u ludzi. Istotne jest, że efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Należy zauważyć, że kumulacja fosfolipidów jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt w przypadku wielu leków o właściwościach amfifilowych kationów, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi pozostaje niejasne.⁵

Toksyczny wpływ na rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ escytalopramu na rozwój płodów szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które manifestowało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem procesu kostnienia. Efekty te wystąpiły przy narażeniu (mierzonym jako AUC) przekraczającym poziomy ekspozycji obserwowane w zastosowaniu klinicznym. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁶

Badania prowadzone w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji, co obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia występującego podczas standardowego zastosowania klinicznego.⁷

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach dostarczyły danych wskazujących, że cytalopram wywołuje negatywne efekty w zakresie płodności i parametrów ciążowych, w tym:

• zmniejszenie wskaźników płodności
• redukcję wskaźników ciążowych
• zmniejszenie liczby implantacji
• powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano przy poziomach narażenia znacznie przekraczających ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania terapeutycznego. Należy podkreślić, że dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane z badań na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność.⁸