Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polpix SR

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania ropinirolu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Polpix SR. Zgromadzone dane obejmują aspekty wpływu na reprodukcję, toksyczności ogólnoustrojowej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz farmakologii bezpieczeństwa.¹

Wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że ropinirol może wpływać na implantację zarodka u samic szczurów poprzez mechanizm obniżania poziomu prolaktyny. Należy jednak zaznaczyć, że u ludzi prolaktyna nie odgrywa kluczowej roli w procesie implantacji zarodka, co zmniejsza potencjalne ryzyko w tym zakresie u pacjentów.²

Podawanie ropinirolu ciężarnym samicom szczurów w dawkach toksycznych dla matki wywoływało następujące efekty teratogenne, zależne od wielkości dawki:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów – przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około dwukrotnie przewyższające wartość dla maksymalnej dawki zalecanej u ludzi – MRHD)
• Zwiększenie częstości obumierania płodów – przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około trzykrotnie przewyższające wartość dla MRHD)
• Wady wrodzone palców – przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około pięciokrotnie przewyższające wartość dla MRHD)

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około czterokrotnie przewyższające wartość dla MRHD). Badania na królikach nie wykazały wpływu na organogenezę przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (wartość Cmax 9,5-krotnie przewyższająca średnią wartość dla MRHD).⁴

Interesujące są wyniki badań dotyczących jednoczesnego podawania ropinirolu z L-dopą u królików. Ropinirol w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniej wartości Cmax dla MRHD) w skojarzeniu z L-dopą powodował częstsze występowanie i większe nasilenie wad rozwojowych w porównaniu do podawania samej L-dopy.⁵

Toksyczność ogólnoustrojowa

Profil toksyczności ropinirolu jest ściśle związany z jego mechanizmem działania farmakologicznego. W badaniach zaobserwowano następujące objawy toksyczności:⁶

• Zmiany zachowania – wynikające z działania na ośrodkowy układ nerwowy
• Hipoprolaktynemia – związana z agonistycznym działaniem na receptory dopaminowe
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – efekt naczyniorozszerzający
• Zwolnienie czynności serca – wpływ na układ krążenia
• Opadanie powiek i ślinienie się – działania obwodowe

Szczególne znaczenie ma obserwacja poczyniona w długoterminowych badaniach na szczurach albinosach. Przy stosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) stwierdzono degenerację siatkówki, którą przypisano zwiększonej ekspozycji na światło, będącej konsekwencją braku pigmentu u tych zwierząt. To zjawisko uznaje się za specyficzne dla szczurów albinosów.⁷

Potencjał genotoksyczny

Standardowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały potencjału genotoksycznego ropinirolu. Nie zaobserwowano zdolności leku do uszkadzania materiału genetycznego, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa stosowania długoterminowego.⁸

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem dawek ropinirolu do 50 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazały działania kancerogennego u myszy.⁹

U szczurów stwierdzono jedynie zmiany związane ze stosowaniem ropinirolu w postaci:¹⁰

• Rozrostu komórek Leydiga
• Gruczolaka jądra

Powyższe zmiany były wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu i uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo dla szczurów. Z tego powodu nie stanowią one ryzyka dla pacjentów stosujących ropinirol w praktyce klinicznej.¹¹

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy jonowe uwarunkowane przez kanał hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene), co może wiązać się z potencjalnym wpływem na repolaryzację mięśnia sercowego. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowanie) jest jednak 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę ropinirolu (24 mg na dobę).¹²

Ta istotna różnica między stężeniem terapeutycznym a stężeniem wywołującym efekt hamowania kanałów hERG wskazuje na niskie ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów przyjmujących Polpix SR w dawkach terapeutycznych.¹³