Właściwości farmakodynamiczne leku Pirfenidon Medical Valley

Pirfenidon Medical Valley należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05. Substancja aktywna leku wykazuje złożone działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne, wpływające na procesy patofizjologiczne występujące w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF).¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak istniejące dane wskazują na jego wielokierunkowe działanie zarówno w badaniach in vitro, jak i na zwierzęcych modelach włóknienia płuc (m.in. włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). Idiopatyczne włóknienie płuc jest przewlekłą chorobą o podłożu zapalnym, przebiegającą z włóknieniem, na którą wpływ ma synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych. Wśród nich kluczową rolę odgrywają czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukina 1-beta (IL-1β).²

Badania wykazały, że pirfenidon wpływa na proces włóknienia poprzez:

• Zmniejszenie pobudzanego przez różne czynniki gromadzenia komórek zapalnych³
• Hamowanie proliferacji fibroblastów⁴
• Redukcję wytwarzania białek i cytokin związanych z włóknieniem⁵
• Ograniczenie zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)⁶

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniano w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Trzy z nich (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, natomiast jedno badanie (SP3) przeprowadzono w Japonii.⁷

Badania PIPF-004 i PIPF-006

Badania PIPF-004 i PIPF-006 miały niemal identyczne projekty, z wyjątkiem włączenia grupy z dawką pośrednią (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach porównywano pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę z placebo, podawane trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana odsetka wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁸

W populacji połączonej badań PIPF-004 i PIPF-006, obejmującej łącznie 692 pacjentów, mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%). Mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%).⁹

W początkowej fazie badania PIPF-004, 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało przewidywaną procentową FVC poniżej 50% i/lub przewidywaną procentową DLCO poniżej 35%. W badaniu PIPF-006 wartości te wynosiły odpowiednio 1,0% oraz 1,4%.¹⁰

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC w porównaniu z placebo (n=174, p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Efekt ten był widoczny już w tygodniu 24 (p=0,014) i utrzymywał się w tygodniach 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek FVC ≥10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w IPF) wystąpił u 20% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w 72. Tygodniu leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości przewidywanej FVC, w porównaniu z wartością początkową, w Tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p11

W ocenie dystansu pokonywanego w czasie 6 minut testu marszu (6MWT) nie stwierdzono różnic między grupą otrzymującą pirfenidon a grupą placebo przy użyciu wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi. Jednak w przeprowadzonej ad hoc analizie wykazano zmniejszenie dystansu o ≥50 m w teście 6MWT u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% w grupie placebo.¹²

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże zaobserwowano istotne efekty w tygodniach 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72. spadek FVC ≥10% wystąpił u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (n=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72. w porównaniu z placebo (n=173; p=0,501). Jednakże, leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24. (p13

W badaniu PIPF-006 zaobserwowano istotne zmniejszenie spadku wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72. w grupie otrzymującej pirfenidon w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto, analiza ad hoc wykazała spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72. był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p14

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).¹⁵

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo, podawanym trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.¹⁶

W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Korzystny efekt leczenia pirfenidonem zaobserwowano również w tygodniach 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W tygodniu 52. zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon, w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52. leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13. (p<0,000001), 26. (p17

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52. w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA). Zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Analiza zbiorcza i skuteczność długoterminowa

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12., umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]).¹⁹

Badanie SP3

W badaniu SP3 przeprowadzonym w Japonii porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej, po uwzględnieniu znormalizowanej masy ciała) z placebo (n=110, n=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52. (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042).²⁰

Pacjenci z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc

W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, przeprowadzonych w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC <50% w stanie początkowym i/lub DLCO <35% w stanie początkowym, wykazano, że roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosiło odpowiednio -150,9 mL i -277,6 mL.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 21

Wyniki te potwierdzono w badaniu MA29957 – wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO <40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3. W tym badaniu u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 22

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc.²³