Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon Medical Valley jest dostępny w trzech dawkach (267 mg, 534 mg i 801 mg) w postaci tabletek powlekanych, co ma istotny wpływ na charakterystykę farmakokinetyczną leku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także wpływu różnych czynników na parametry farmakokinetyczne leku.¹

Wchłanianie

Profil wchłaniania pirfenidonu charakteryzuje się istotnym wpływem pokarmu na parametry farmakokinetyczne. Podanie pirfenidonu z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50% w przypadku kapsułek i 40% w przypadku tabletek, w porównaniu do podania na czczo. Wpływ na pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest mniejszy – wartość AUC po posiłku wynosi około 80-85% wartości obserwowanej po podaniu na czczo.²

W badaniach porównawczych różnych postaci leku wykazano biorównoważność pomiędzy tabletką 801 mg a trzema kapsułkami 267 mg podawanymi na czczo. Przy podaniu po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość AUC, natomiast wartość Cmax nieznacznie przekroczyła górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% przedział ufności: 108,26% – 125,60%, przy standardowym zakresie 80,00% – 125,00%).³

Ze względu na zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) u pacjentów, którzy przyjmują lek z pokarmem, zaleca się podawanie pirfenidonu podczas posiłku.⁴

Warto zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁵

Dystrybucja

Pirfenidon w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych (1-100 μg/mL), całkowite średnie wiązanie z białkami wynosi od 50% do 58%.⁶

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 70 L, co wskazuje na niewielki stopień przenikania leku do tkanek.⁷

Metabolizm

Pirfenidon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Około 70-80% leku jest metabolizowane przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Pozostałe izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu.⁸

Głównym metabolitem jest 5-karboksy-pirfenidon, który może wykazywać pewną aktywność farmakologiczną w wysokich stężeniach, przekraczających maksymalne stężenia w osoczu obserwowane u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Ta aktywność farmakologiczna metabolitu może mieć szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon jest znacząco zwiększona.⁹

Eliminacja

Klirens pirfenidonu wykazuje niewielki stopień wysycalności. W badaniach z dawką wielokrotną przeprowadzonych z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano zmniejszenie średniego klirensu o około 25% przy dawkach przekraczających 801 mg trzy razy na dobę.¹⁰

Średni pozorny okres półtrwania pirfenidonu w końcowej fazie eliminacji po podaniu dawki pojedynczej zdrowym starszym dorosłym ochotnikom wynosi około 2,4 godziny.¹¹

W ciągu 24 godzin po podaniu doustnym około 80% dawki pirfenidonu jest wydalane z moczem. Zdecydowana większość leku jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej substancji), a mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce pirfenidonu. Po podaniu pojedynczej dawki 801 mg leku (3 kapsułki po 267 mg) u tych pacjentów dochodzi do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Ze względu na ten wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pirfenidonu, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować ostrożnie. Konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów pod kątem objawów toksyczności, szczególnie gdy jednocześnie stosowany jest znany inhibitor CYP1A2.¹⁴

Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z krańcową niewydolnością wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pirfenidonu (substancji macierzystej) nie wykazuje istotnych klinicznie różnic u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Jednak obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce głównego metabolitu – 5-karboksy-pirfenidonu.¹⁶

Średnia wartość pola pod krzywą AUC0-∞ dla 5-karboksy-pirfenidonu jest istotnie zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, co przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁷

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na metabolit 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego tego metabolitu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności.¹⁹

Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii.²⁰

Wpływ czynników demograficznych

Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone na podstawie danych z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazały brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.²¹