Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Oxynador (zawierającego oksykodon i nalokson) obejmują wyniki badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, rakotwórczych oraz genotoksycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis dostępnych danych przedklinicznych dla poszczególnych składników oraz ich kombinacji.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Należy zaznaczyć, że brak jest kompleksowych danych z badań nad toksycznym wpływem na rozrodczość dla produktu złożonego zawierającego oksykodon i nalokson. Badania przeprowadzono dla każdego składnika oddzielnie.²

Oksykodon – badania dotyczące wpływu na rozrodczość

W przeprowadzonych badaniach wykazano, że oksykodon jako indywidualny związek nie wywiera niekorzystnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów przy zastosowaniu dawek do 8 mg/kg masy ciała. Ponadto, substancja ta nie indukowała wad rozwojowych zarówno u szczurów (dawki do 8 mg/kg m.c.), jak i u królików (dawki do 125 mg/kg m.c.).³

Jednakże podczas indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych dla celów statystycznych zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju. Różnica ta obejmowała zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Co istotne, przy statystycznej ocenie pełnego miotu stwierdzono jedynie większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg m.c. – dawkę wywołującą wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁴

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów zaobserwowano mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten był związany ze zmniejszoną masą ciała ciężarnych samic oraz ograniczoną ilością przyjmowanego przez nie pokarmu. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) dla tego parametru wynosił 2 mg/kg m.c. Warto podkreślić, że nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości potomstwa.⁵

Nalokson – badania dotyczące wpływu na rozrodczość

Standardowe badania dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość po doustnym podaniu naloksonu w dużych dawkach nie wykazały działania teratogennego ani toksyczności względem zarodka lub płodu. Nie zaobserwowano również zakłóceń w rozwoju przed- i pourodzeniowym.⁶

Należy jednak zauważyć, że nalokson w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym. Efekt ten był związany z dawkami wywołującymi wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice, objawiający się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek. Istotne jest, że u noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju ani zachowaniu.⁷

Badania dotyczące rakotwórczości

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad rakotwórczością dla kombinacji oksykodonu i naloksonu. Potencjał rakotwórczy oceniano oddzielnie dla każdego ze składników aktywnych.⁸

Oksykodon – potencjał rakotwórczy

Rakotwórczość oksykodonu oceniano w dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wyniki wykazały, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu drogą doustną (przy pomocy sondy) dawek do 6 mg/kg m.c./dobę. Należy podkreślić, że dawki były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.⁹

Nalokson – potencjał rakotwórczy

Dla naloksonu przeprowadzono dwa badania oceniające potencjał rakotwórczy:

• 24-miesięczne badanie na szczurach po podaniu doustnym przy dawkach 100 mg/kg/dobę
• 6-miesięczne badanie na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg/dobę

Wyniki obu tych badań jednoznacznie wskazują, że w zastosowanych warunkach nalokson nie wykazywał działania rakotwórczego.¹⁰

Badania dotyczące genotoksyczności

Zarówno oksykodon, jak i nalokson, badane oddzielnie, wykazywały w testach in vitro potencjał klastogenny (zdolność do wywoływania uszkodzeń chromosomów). Jednakże podobnego działania nie zaobserwowano w warunkach in vivo, nawet w dawkach toksycznych. Dostępne wyniki badań wskazują, że ryzyko działania mutagennego produktu leczniczego Oxynador u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest bardzo niskie i może zostać wykluczone.¹¹

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników produktu Oxynador wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Wykazano brak potencjału teratogennego, rakotwórczego oraz genotoksycznego w warunkach ekspozycji klinicznej. Zaobserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki stosowane u ludzi i były związane z właściwościami farmakologicznymi opioidów.¹²