Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych leku Osaver HCT

Osaver HCT jest złożonym produktem leczniczym, który łączy w swoim składzie dwie substancje aktywne o uzupełniających się mechanizmach działania: olmesartan medoksomil oraz hydrochlorotiazyd. Produkt ten należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładnie blokery receptora angiotensyny II (ARBs) w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA08).¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem charakteryzuje się addycyjnym działaniem przeciwnadciśnieniowym, co oznacza, że obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii. Podawanie produktu Osaver HCT raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny.²

Olmesartan medoksomil – właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Angiotensyna II pełni kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia jako podstawowy hormon o działaniu naczynioruchowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej działanie obejmuje skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu, stymulację pracy serca oraz wchłanianie zwrotne sodu w nerkach.³

Olmesartan skutecznie hamuje działanie angiotensyny II poprzez blokowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy. Co istotne, działanie olmesartanu jest niezależne od źródła i szlaku produkcji angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu względem receptorów AT1 prowadzi do wzrostu stężenia reniny oraz angiotensyny I i II w osoczu, a jednocześnie powoduje spadek osoczowego stężenia aldosteronu.⁴

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Badania kliniczne nie wykazały ani występowania niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, ani tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia, ani też nadciśnienia z odbicia po nagłym zaprzestaniu leczenia.⁵

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełną dobę. Podawanie leku w jednej dawce dobowej osiąga porównywalny efekt hipotensyjny jak podawanie tej samej dawki całkowitej w schemacie dawkowania podzielonego. Przy kontynuacji leczenia maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest po 8 tygodniach terapii, choć znaczące obniżenie ciśnienia można zaobserwować już po 2 tygodniach stosowania.⁶

Badania kliniczne dotyczące olmesartanu medoksomilu

Dotychczas nie potwierdzono jednoznacznie wpływu olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność. Przeprowadzono jednak istotne badania kliniczne oceniające jego działanie w określonych populacjach pacjentów:⁷

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) objęło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie miało na celu ocenę, czy leczenie olmesartanem medoksomilem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie średnio 3,2-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo, dodatkowo do innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁸

Badanie to wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie otrzymującej olmesartan medoksomil, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, zmniejszenie to nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów leczonych olmesartanem i u 9,8% (210 z 2139) pacjentów z grupy placebo.⁹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) leczonych olmesartanem i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zanotowano jednak wyższą częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%]), przy podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 [0,6%] vs 8 [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 [0,8%] vs 26 [1,2%]) i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 [0,5%] vs 12 [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] vs 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów sercowo-naczyniowych.¹⁰

Drugim ważnym badaniem był ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), które objęło 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią z Japonii i Chin. Podczas średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów (41,1%) w grupie olmesartanu i u 129 pacjentów (45,4%) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) leczonych olmesartanem i u 53 pacjentów (18,7%) otrzymujących placebo. Obejmował on zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (10 [3,5%] vs 3 [1,1%]), zgon z jakiejkolwiek przyczyny (19 [6,7%] vs 20 [7,0%]), udar niezakończony zgonem (8 [2,8%] vs 11 [3,9%]) oraz zawał serca niezakończony zgonem (3 [1,1%] vs 7 [2,5%]).¹²

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakodynamiczne

Hydrochlorotiazyd to tiazydowy lek moczopędny, którego dokładny mechanizm działania hipotensyjnego nie został w pełni wyjaśniony. Lek ten działa przede wszystkim na poziomie nerek, wpływając na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych. Bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach.¹³

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, wzrostu aktywności reniny w osoczu oraz nasilenia wydzielania aldosteronu. W konsekwencji dochodzi do zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz spadku stężenia potasu w surowicy. W oddziaływaniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, co uzasadnia stosowanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) jednocześnie z hydrochlorotiazydem, gdyż prowadzi to do odwrócenia utraty potasu związanej z tiazydowymi lekami moczopędnymi.¹⁴

Początek działania moczopędnego hydrochlorotiazydu obserwuje się po około 2 godzinach od podania, maksymalny efekt po około 4 godzinach, natomiast działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin. Badania epidemiologiczne potwierdziły, że długotrwała monoterapia hydrochlorotiazydem skutecznie zmniejsza ryzyko umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej

Terapia skojarzona olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem w produkcie Osaver HCT wykazuje addycyjne działanie hipotensyjne, które nasila się wraz ze wzrostem dawki każdej z substancji czynnych. W badaniach kontrolowanych placebo stosowanie dawek 20 mg + 12,5 mg i 20 mg + 25 mg produktu Osaver HCT prowadziło do średniego obniżenia minimalnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (po korekcie względem placebo) odpowiednio o 12/7 mmHg i 16/9 mmHg. Wiek i płeć pacjentów nie miały klinicznie istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie skojarzone.¹⁶

W badaniach u pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym ciśnieniem przy monoterapii olmesartanem medoksomilem 20 mg, dodanie hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 mg i 25 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzonego przez 24 godziny odpowiednio o 7/5 mmHg i 12/7 mmHg. Przy pomiarach konwencjonalnych dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło odpowiednio 11/10 mmHg i 16/11 mmHg.¹⁷

Efekt przeciwnadciśnieniowy terapii skojarzonej olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Zaprzestanie stosowania olmesartanu medoksomilu (z hydrochlorotiazydem lub bez niego) nie prowadzi do występowania nadciśnienia z odbicia.¹⁸

Kompleksowe badania kliniczne terapii skojarzonej

Produkt Osaver HCT w dawkach 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg był badany w trzech badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 1482 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

W podwójnie zaślepionym badaniu oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do monoterapii olmesartanem 40 mg, po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 31,9/18,9 mmHg w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie monoterapii (p < 0,0001).<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego względem monoterapii z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg pierwszorzędowym parametrem skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej. Po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących olmesartan medoksomil w monoterapii (p 20

W drugim badaniu wykazano, że zwiększanie dawki u pacjentów niereagujących adekwatnie na monoterapię olmesartanem 40 mg, poprzez zmianę na Osaver HCT 40 mg + 12,5 mg, a następnie na Osaver HCT 40 mg + 25 mg, prowadziło do znaczącego dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Potwierdza to, że strategia zwiększania dawki ma istotne znaczenie kliniczne dla poprawy kontroli ciśnienia.²¹

Kolejne randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 mg lub 25 mg u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem 40 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) w porównaniu do monoterapii.<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, kontrolowanym placebo oceniającym skuteczność dodania hydrochlorotiazydu w leczeniu pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie było odpowiednio kontrolowane po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, pacjenci albo kontynuowali leczenie olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg lub otrzymywali dodatkowo hydrochlorotiazyd w dawkach odpowiednio, 12,5 mg lub 25 mg przez kolejne 8 tygodni. Czwarta grupa wybrana losowo przyjmowała produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydochlorotiazydem w dawce 20 mg + 12,5 mg. Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p22

Porównanie pacjentów otrzymujących Osaver HCT 20 mg + 12,5 mg z pacjentami otrzymującymi Osaver HCT 40 mg + 12,5 mg wykazało statystycznie istotną różnicę w obniżeniu ciśnienia skurczowego o 2,6 mmHg na korzyść większej dawki (p=0,0255), podczas gdy dla ciśnienia rozkurczowego różnica wynosiła 0,9 mmHg. Dane z ambulatoryjnej całodobowej kontroli ciśnienia tętniczego (ABPM) potwierdziły wyniki obserwowane przy pomiarach konwencjonalnych.²³

W trzecim badaniu porównano skuteczność produktu Osaver HCT 20 mg + 25 mg z produktem Osaver HCT 40 mg + 25 mg u pacjentów, u których po 8 tygodniach leczenia olmesartanem 40 mg nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia. Po 8 tygodniach terapii skojarzonej, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe znacząco obniżyło się w odniesieniu do wartości początkowych o 17,1/10,5 mmHg w grupie 20 mg + 25 mg i o 17,4/11,2 mmHg w grupie 40 mg + 25 mg. Różnica między grupami nie była statystycznie istotna przy pomiarach konwencjonalnych, co można wytłumaczyć znanym efektem odpowiedzi na stałą dawkę antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Natomiast, podczas 24-godzinnego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia, zaobserwowano klinicznie istotną i statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego na korzyść Osaver HCT 40 mg + 25 mg w porównaniu do Osaver HCT 20 mg + 25 mg.²⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Osaver HCT było niezależne od wieku, płci czy statusu diabetologicznego pacjentów.²⁶

Bezpieczeństwo stosowania hydrochlorotiazydu – ryzyko nowotworów skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań z udziałem 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównywanych z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami z grup kontrolnych, stwierdzono, że duża ekspozycja na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązała się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁷

Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką a odpowiedzią organizmu, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu zaobserwowano możliwy związek między ekspozycją na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie to objęło 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z grupy kontrolnej. Stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużej ekspozycji (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁸

Informacje dodatkowe z badań klinicznych

Istotne informacje pochodzą z dużych badań klinicznych analizujących jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

Badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały korzyści z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla parametrów nerkowych ani dla chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu typów leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano więcej zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.³²