Właściwości farmakokinetyczne leku Osaver HCT

Lek Osaver HCT zawiera dwie substancje czynne – olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu składników z organizmu, zarówno w przypadku monoterapii, jak i leczenia skojarzonego.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiemu przekształceniu do postaci aktywnej farmakologicznie – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu nie wykrywa się niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu. Średnia biodostępność bezwzględna olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.²

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) olmesartanu osiągane jest po około 2 godzinach od podania doustnego olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta liniowo wraz ze wzrostem pojedynczej dawki doustnej aż do około 80 mg. Spożywanie posiłków ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil można przyjmować niezależnie od posiłków.³

Olmesartan wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza (99,7%), jednak prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z tych wiązań przez inne jednocześnie stosowane leki silnie wiążące się z białkami jest niewielkie, co potwierdza brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieistotne, a średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała i wynosi 16-29 l.⁴

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu związanych z płcią pacjentów.⁵

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu preparatu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu osiągane jest po około 1,5-2 godzinach od podania. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁶

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą część radioaktywności wykrywano w kale.⁷

Na podstawie biodostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, nie wykryto żadnych innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział wydalania z żółcią, stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁹

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany prawie całkowicie w niezmienionej postaci do moczu. Około 60% podanej doustnie dawki jest eliminowane w postaci niezmienionej substancji czynnej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne preparatu złożonego

Jednoczesne podawanie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem prowadzi do zmniejszenia biodostępności ogólnoustrojowej hydrochlorotiazydu o około 20%, jednak ta umiarkowana redukcja nie ma znaczenia klinicznego. Farmakokinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas równoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) wartość AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się o około 35%, a u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) – o około 44% w porównaniu z młodszą populacją pacjentów.¹²

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie tętnicze, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wartość AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej odpowiednio o 62%, 82% i 179% w przypadku łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹⁴

Maksymalna dobowa dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wynosi 20 mg. Nie zaleca się stosowania olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu jest wydłużony.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Po jednorazowym podaniu doustnym wartości AUC olmesartanu były o 6% i 65% wyższe u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Po wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC olmesartanu była o około 65% większa niż u dobranych odpowiednio zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu wynosi 10 mg raz na dobę, a maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. Nie prowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w istotnym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁰

Interakcje lekowe

Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe: Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. Słabsze działanie, tzn. zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%, obserwowano przy podaniu olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.²¹

Tabela parametrów farmakokinetycznych