Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny – wprowadzenie

Lewocetyryzyna to aktywny enancjomer cetyryzyny, charakteryzujący się farmakokinetycznie przebiegiem liniowym, niezależnym od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny lewocetyryzyny jest identyczny jak w przypadku podania cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności, co zapewnia stabilność aktywnego enancjomeru w organizmie.¹

Wchłanianie

Lewocetyryzyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i znacznym stopniem wchłaniania. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 0,9 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny (równowagi) ustala się po dwóch dniach regularnego przyjmowania. Stężenie maksymalne wynosi około 270 ng/ml po jednorazowym podaniu oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podawaniu dawki 5 mg raz na dobę. Istotne jest, że stopień wchłaniania leku nie jest zależny od dawki ani od przyjmowania pokarmu, jednak przyjmowanie leku z pokarmem może zmniejszyć maksymalne stężenie i opóźnić jego wystąpienie.²

Dystrybucja

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach (szczurach i psach) najwyższe stężenia lewocetyryzyny stwierdzono w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe odnotowano w ośrodkowym układzie nerwowym. U ludzi lewocetyryzyna w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Charakterystyczna dla tego leku jest ograniczona dystrybucja, co odzwierciedla stosunkowo mała objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg. Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest danych dotyczących tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg.³

Biotransformacja

Metabolizm lewocetyryzyny u ludzi jest znacząco ograniczony – zaledwie mniej niż 14% podanej dawki podlega procesom biotransformacji. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego czy równoczesnego stosowania inhibitorów enzymów mają niewielkie znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• Sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji odbywają się głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale wielu, częściowo niezidentyfikowanych izoenzymów CYP. Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenie maksymalne występujące po podaniu dawki 5 mg, nie wpływa na aktywność głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4). Ze względu na niewielki zakres metabolizmu oraz brak potencjału hamowania, interakcje farmakokinetyczne lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny klirens całkowity kształtuje się na poziomie 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity wydalane są przede wszystkim przez nerki – średnio 85,4% dawki. Jedynie 12,9% dawki jest wydalane z kałem. Mechanizm nerkowej eliminacji lewocetyryzyny obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁵

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens całkowity lewocetyryzyny wykazuje wyraźną korelację z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie odstępów między dawkami, uwzględniając wartość klirensu kreatyniny. W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przebiegającą z bezmoczem, klirens całkowity leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Co istotne, standardowy 4-godzinny zabieg hemodializy usuwa mniej niż 10% lewocetyryzyny.⁶

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat (masa ciała 20-40 kg) wykazały istotne różnice w porównaniu z dorosłymi. Po podaniu jednorazowej dawki 5 mg lewocetyryzyny u dzieci obserwowano:

• Około dwukrotnie wyższe wartości Cmax (450 ng/ml) i AUC
• Maksymalne stężenie osiągane średnio po 1,2 godziny
• Całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała o 30% większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy o 24% w porównaniu z populacją dorosłych

Retrospektywna analiza danych z farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 323 osoby (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat) wykazała, że podanie dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat dawki 1,25 mg raz na dobę pozwala uzyskać stężenie w osoczu porównywalne do stężenia u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę. Warto zauważyć, że nie prowadzono badań farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 6 lat.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. W badaniu obejmującym 9 pacjentów w wieku 65-74 lat, którym wielokrotnie podawano dawkę 30 mg raz na dobę przez 6 dni, zaobserwowano zmniejszenie klirensu całkowitego o około 33% w porównaniu z młodymi dorosłymi. Wykazano, że wydalanie cetyryzyny (racematu) jest bardziej zależne od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny. Z tego powodu dawkowanie lewocetyryzyny u pacjentów w podeszłym wieku powinno być dostosowane przede wszystkim do czynności nerek, a nie do wieku.⁸

Płeć

Wpływ płci na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny oceniano u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet). Zaobserwowano nieznacznie krótszy okres półtrwania u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny u obu płci i wynosił 0,67 ± 0,16 ml/min/kg u kobiet oraz 0,59 ± 0,12 ml/min/kg u mężczyzn. Ze względu na te niewielkie różnice, u kobiet i mężczyzn z prawidłową czynnością nerek stosuje się te same dawki dobowe i takie same odstępy między nimi.⁹

Rasa

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Jednak ze względu na fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie odnotowano istotnych różnic w klirensie kreatyniny w zależności od przynależności rasowej, nie oczekuje się występowania znaczących różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny związanych z rasą. Potwierdzają to również dane dotyczące cetyryzyny (racematu), dla której nie zaobserwowano różnic w kinetyce w zależności od rasy.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specifycznych badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym jednorazowo podano 10 mg lub 20 mg cetyryzyny (racematu), zaobserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu z osobami zdrowymi

Powyższe dane sugerują konieczność dostosowania dawkowania lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania wykazały, że wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje bezpośredniej zależności od stężenia leku w osoczu. Oznacza to, że efekt przeciwhistaminowy może utrzymywać się pomimo wahań stężenia leku w osoczu, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹²