Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Noctis 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania wodorobursztynianu doksylaminy

Przedkliniczne badania wodorobursztynianu doksylaminy, substancji czynnej leku Noctis, obejmują szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa¹.

Wpływ na enzymy wątrobowe i metabolizm hormonów tarczycy

Wodorobursztynian doksylaminy wykazuje właściwości silnego induktora enzymów wątrobowych cytochromu P450 u myszy (typ fenobarbitalu), chociaż brak jest dowodów na podobne działanie u ludzi. Dodatkowo substancja powoduje glukuronidację tyroksyny u myszy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tego hormonu oraz zwiększenia stężenia TSH w surowicy².

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano następujące efekty:

• U myszy i szczurów – głównym narządem docelowym dla toksycznego działania doksylaminy była wątroba. To działanie najprawdopodobniej związane jest z indukcją enzymów CYP450 i nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla ludzi³.
• U psów – obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała, rozszerzenie źrenic oraz drżenie⁴.

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa długoterminowe (104-tygodniowe) badania rakotwórczości na szczurach i myszach, w których zaobserwowano:

• U myszy – wzrost częstości występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych i gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy⁵.
• U samców szczurów – zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby⁶.

Najbardziej prawdopodobnymi mechanizmami odpowiedzialnymi za powstawanie tego typu zmian nowotworowych u zwierząt są indukcja enzymów CYP450 i glukuronidacja tyroksyny. Nie uważa się jednak, aby te mechanizmy miały istotne znaczenie podczas stosowania leku u ludzi. W opisanych badaniach brak danych dotyczących ogólnoustrojowej ekspozycji na lek⁷.

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że doksylamina przekracza barierę łożyskową. Lek był wykrywany w zarodkach w stężeniu większym niż stężenie występujące w osoczu ciężarnych samic⁸.

Wpływ na płodność i rozwój

U szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność nawet po zastosowaniu dawek znacznie większych niż zalecane w praktyce klinicznej⁹. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących wpływu na rozwój około- i poporodowy¹⁰.