Właściwości farmakodynamiczne nebiwololu

Nebiwolol należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych beta-adrenolityków, oznaczonej kodem ATC: C07AB12. Produkt leczniczy Nebivolol Aurovitas zawiera nebiwolol w postaci tabletek o mocy 5 mg, przy czym każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu, co odpowiada 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku.¹

Podwójna struktura i mechanizm działania

Nebiwolol jest racematem składającym się z dwóch enancjomerów: SRRR-nebiwololu (lub d-nebiwololu) i RSSS-nebiwololu (lub l-nebiwololu). Ta specyficzna struktura stereochemiczna nadaje mu dwa podstawowe działania farmakologiczne:²

• Działanie beta-adrenolityczne – nebiwolol działa jako kompetycyjny i wybiórczy antagonista receptorów beta-adrenergicznych. To działanie przypisuje się głównie enancjomerowi SRRR (d-enancjomer).³
• Działanie wazodylatacyjne – dodatkowo wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-arginina/tlenek azotu.⁴

Wpływ na układ krążenia

Podawanie nebiwololu, zarówno jednorazowo jak i wielokrotnie, wywołuje charakterystyczne zmiany hemodynamiczne:⁵

• Zwolnienie czynności serca – zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku fizycznego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego – efekt występuje u osób z prawidłowym ciśnieniem oraz z nadciśnieniem tętniczym
• Długotrwałe utrzymywanie działania – efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia⁶

W przeciwieństwie do niektórych innych beta-adrenolityków, nebiwolol w dawkach terapeutycznych nie wykazuje działania blokującego receptory alfa-adrenergiczne, co potwierdza jego selektywność wobec receptorów beta.⁷

Wpływ na opór naczyniowy i funkcje serca

Działanie nebiwololu na parametry hemodynamiczne obejmuje:⁸

• Zmniejszenie układowego oporu naczyniowego – efekt występuje zarówno podczas krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
• Ograniczenie redukcji pojemności minutowej serca – pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca (zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku) może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej⁹

Należy podkreślić, że pełne kliniczne znaczenie tych różnic hemodynamicznych w porównaniu z innymi beta1-adrenolitykami nie zostało jeszcze w pełni określone.¹⁰

Wpływ na funkcje śródbłonka naczyniowego

Szczególną cechą nebiwololu jest korzystny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lek ten nasila reakcję naczyń krwionośnych zależną od tlenku azotu na acetylocholinę (ACh), która jest zazwyczaj osłabiona u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka.¹¹ Ten mechanizm może przyczyniać się do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego i poprawy funkcji naczyń.

Skuteczność kliniczna w przewlekłej niewydolności serca

Skuteczność nebiwololu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 2128 pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat, średnio 75,2 roku). Badanie to dostarczyło następujących danych:¹²

• Charakterystyka pacjentów:
  • Stabilna przewlekła niewydolność serca
  • Zróżnicowana frakcja wyrzutowa lewej komory (średnia LVEF: 36±12,3%)
  • Rozkład LVEF: 45% u 19% pacjentów
• Czas obserwacji: średnio 20 miesięcy

Wyniki leczenia nebiwololem jako uzupełnienie terapii standardowej wykazały:¹³

• Wydłużenie czasu do wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych)
• Zmniejszenie ryzyka względnego o 14% (zmniejszenie bezwzględne: 4,2%)
• Pojawienie się efektu po 6 miesiącach leczenia i utrzymywanie się przez cały okres terapii (średnio 18 miesięcy)
• Niezależność efektu od wieku, płci i frakcji wyrzutowej lewej komory¹⁴

Warto zaznaczyć, że korzystny wpływ nebiwololu na śmiertelność ze wszystkich przyczyn nie osiągnął znamienności statystycznej w porównaniu z placebo, choć obserwowano bezwzględne zmniejszenie o 2,3%.¹⁵

Szczególnie istotne jest znaczące zmniejszenie częstości występowania nagłych zgonów u pacjentów leczonych nebiwololem – 4,1% w porównaniu do 6,6% w grupie placebo, co odpowiada zmniejszeniu względnemu o 38%.¹⁶

Inne właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo na modelach zwierzęcych wykazały szereg dodatkowych cech farmakodynamicznych nebiwololu:¹⁷

• Brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej – nebiwolol jest tzw. „czystym” antagonistą, bez aktywności pobudzającej
• Brak działania stabilizującego błonę komórkową w dawkach farmakologicznych – cecha odróżniająca go od niektórych innych beta-adrenolityków

Wpływ na wydolność wysiłkową i funkcje seksualne

Ważnym aspektem profilu klinicznego nebiwololu jest zminimalizowany wpływ na codzienne funkcjonowanie pacjentów:¹⁸

• Brak znaczącego wpływu na wydolność wysiłkową – w badaniach u zdrowych ochotników lek nie zaburzał maksymalnej wydolności wysiłkowej ani wytrzymałości
• Brak szkodliwego wpływu na funkcje seksualne – dane przedkliniczne i kliniczne dotyczące pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie wykazały negatywnego wpływu nebiwololu na erekcję, co stanowi istotną zaletę w porównaniu do niektórych innych beta-adrenolityków