Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne winorelbiny w postaci doustnych kapsułek miękkich Navelbine zostały szczegółowo zbadane i opisane w oparciu o parametry oceniane we krwi. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także specyficzne różnice w farmakokinetyce w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie winorelbiny

Po podaniu doustnym winorelbina charakteryzuje się bardzo szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest po 1,5-3 godzinach (Tmax) od momentu podania. W przypadku dawki 80 mg/m² wartość Cmax wynosi około 130 ng/mL. Całkowita biodostępność leku wynosi około 40% i pozostaje niezmienna nawet w przypadku jednoczesnego spożywania pokarmów.²

Istnieje wyraźna korelacja między dawkami doustnymi i dożylnymi. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m² osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m² postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do podawanej dawki aż do 100 mg/m². Warto podkreślić, że indywidualna reakcja pacjenta na podaną dawkę jest podobna zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.³

Dystrybucja w organizmie

Winorelbina charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która wynosi średnio 21,2 l/kg (z zakresem od 7,5 do 39,7 l/kg), co jednoznacznie wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach organizmu. Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niski i wynosi zaledwie 13,5%. Lek silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, przede wszystkim z płytkami krwi (78%).⁴

Szczególnie wysoki wychwyt winorelbiny odnotowano w tkance płucnej. Biopsje chirurgiczne potwierdziły do 300 razy większe stężenie leku w tkankach płucnych niż w surowicy. Jest to istotna informacja w kontekście stosowania winorelbiny w leczeniu nowotworów płuc. Co ważne, winorelbina nie przenika przez barierę krew-mózg i nie została wykryta w ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

Metabolizm winorelbiny

Metabolizm winorelbiny odbywa się głównie przy udziale izoformy CYP3A4 cytochromu P450. Jednym z najważniejszych metabolitów jest 4-O-deacetylowinorelbina, która powstaje przy udziale enzymów z grupy karboksyloesteraz. Jest to jedyny aktywny farmakologicznie oraz główny metabolit występujący we krwi. W procesie metabolizmu winorelbiny nie obserwuje się powstawania połączeń (związków sprzężonych) glukuronidowych ani sulfonowych.⁶

Eliminacja leku

Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 l/h/kg (z zakresem od 0,32 do 1,26 l/h/kg).⁷

Wydalanie winorelbiny przez nerki jest niewielkie i stanowi mniej niż 5% podanej dawki. Dotyczy to głównie związku macierzystego, czyli niezmienionej winorelbiny. Dominującą drogą eliminacji leku z organizmu jest wydalanie z żółcią. Dotyczy to zarówno niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów.<sup data-drug="Navelbine" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wydalanie przez nerki jest małe (8

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę winorelbiny nie został dotychczas szczegółowo zbadany. Ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki (poniżej 5% podanej dawki), nie zaleca się zmniejszania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka winorelbiny została zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m² pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i/lub AST od 1,5 do 2,5 x ULN). Podobnie, farmakokinetyka leku nie zmieniła się po podaniu dawki 50 mg/m² pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN niezależnie od poziomu ALT i AST).<sup data-drug="Navelbine" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina 10

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki winorelbiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Navelbine w tej grupie pacjentów.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania kliniczne z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Niemniej jednak, ze względu na osłabienie organizmu u starszych pacjentów, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania większych dawek winorelbiny podawanej doustnie w tej grupie wiekowej.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W trakcie badań wykazano silny związek między zastosowaną dawką winorelbiny a efektem klinicznym w postaci zmniejszenia liczby leukocytów lub granulocytów obojętnochłonnych (PMN). Jest to kluczowa zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna, która musi być brana pod uwagę podczas dostosowywania dawkowania leku w terapii indywidualnej.¹³

Skład preparatu Navelbine

Preparat Navelbine dostępny jest w postaci kapsułek miękkich w dwóch dawkach: 20 mg i 30 mg. Każda kapsułka zawiera winorelbinę w postaci winorelbiny winianu.¹⁴

Warto zauważyć, że preparat zawiera substancje pomocnicze o znanym działaniu: etanol (alkohol) oraz sorbitol, których zawartość różni się w zależności od dawki. Navelbine 20 mg zawiera 5 mg etanolu i 5,36 mg sorbitolu, natomiast Navelbine 30 mg zawiera odpowiednio 7,5 mg etanolu i 8,11 mg sorbitolu.¹⁵