Właściwości farmakokinetyczne leku Naraya Plus (0,02 mg + 3 mg)

Produkt leczniczy Naraya Plus zawiera dwie substancje czynne: drospirenon (3 mg) oraz etynyloestradiol (0,02 mg), których właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane. Poniżej przedstawiono charakterystykę procesów farmakokinetycznych obu składników tego złożonego produktu antykoncepcyjnego.¹

Drospirenon – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, drospirenon charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy wynosi 38 ng/ml i zostaje osiągnięte w czasie około 1-2 godzin od zażycia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne, spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Stężenie drospirenonu w surowicy po podaniu doustnym zmniejsza się stopniowo, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. W zakresie wiązania z białkami, drospirenon wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy. Charakterystyczne jest, że nie wiąże się on z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Tylko niewielka część całkowitej ilości drospirenonu w surowicy (3-5%) występuje w postaci niezwiązanej. Warto zaznaczyć, że zwiększenie poziomu SHBG indukowane etynyloestradiolem nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Biotransformacja

Po podaniu doustnym drospirenon podlega szybkim procesom metabolicznym. Główne metabolity w osoczu to: kwasowa postać drospirenonu (powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego) oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu. Oba te związki powstają bez udziału układu cytochromu P450. Drospirenon jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 i jednocześnie wykazuje zdolność hamowania tego enzymu oraz cytochromów P450 1A1, P450 2C9 i P450 2C19 w warunkach in vitro.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w osoczu wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. W procesie wydalania charakterystyczne jest, że tylko śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2 do 1,4. Okres półtrwania metabolitów w moczu i kale wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

Podczas cyklu stosowania produktu, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dobach stosowania. Stężenie drospirenonu w osoczu wykazuje kumulację o współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co jest konsekwencją końcowego okresu półtrwania oraz odstępów czasu pomiędzy przyjmowaniem kolejnych dawek.⁶

Drospirenon w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr od 50 do 80 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym było porównywalne z poziomem odnotowanym u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr od 30 do 50 ml/min) poziom drospirenonu w surowicy był średnio o 37% wyższy niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. W badaniach wykazano, że drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, stosowanie drospirenonu nie wykazało istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po jednorazowym podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Pomimo obserwowanego zmniejszenia klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie odnotowano istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistnienia cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w osoczu powyżej górnej granicy normy. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha).⁸

Grupy etniczne

Badania porównawcze nie wykazały istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami pochodzenia japońskiego a kobietami rasy kaukaskiej.⁹

Etynyloestradiol – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym etynyloestradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki. Całkowita dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska sprzęgania przed przejściem substancji do krążenia ogólnego. W badaniach wykazano, że u około 25% badanych osób spożycie pokarmu powodowało zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu, natomiast u pozostałych uczestników nie zaobserwowano tego efektu.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się w dwóch fazach, przy czym w fazie końcowej eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym, nieswoistym wiązaniem przez albuminy surowicy (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG i CBG w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Biotransformacja

Etynyloestradiol podlega procesom sprzęgania w błonie śluzowej jelita cienkiego oraz w wątrobie jeszcze przed wniknięciem do krążenia ustrojowego. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany w znaczących ilościach. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych drospirenonu i etynyloestradiolu