Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmują szereg analiz z zakresu toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału fototoksycznego oraz działania mutagennego i rakotwórczego. Dane te dostarczają kompleksowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach dotyczących toksyczności montelukastu zaobserwowano przemijające, nieznaczne zmiany w parametrach biochemicznych, w tym:²

• Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej
• Zmiany stężenia glukozy
• Wahania poziomu fosforu
• Zmiany stężenia triglicerydów w surowicy

Główne objawy toksycznego działania leku u badanych zwierząt obejmowały:³

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Istotnym jest fakt, że objawy toksyczności występowały dopiero przy dawkach znacząco przewyższających dawki stosowane w praktyce klinicznej – objawy obserwowano przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż przy dawce klinicznej.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.”>4}

W badaniach przeprowadzonych na małpach działania niepożądane wystąpiły dopiero po zastosowaniu dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ponad 232-krotnemu zwiększeniu narażenia ogólnoustrojowego w porównaniu do dawki stosowanej klinicznie.^{232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna).”>5}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej montelukastu po jednorazowym podaniu doustnym nie stwierdzono przypadków zgonu u myszy i szczurów nawet przy maksymalnych dawkach do 5000 mg/kg masy ciała. Wartość ta odpowiada:⁶

• 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy
• 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów

Tak wysokie dawki przekraczają aż 25 000-krotnie zalecaną dawkę dobową u pacjentów dorosłych (przy założeniu masy ciała dorosłego pacjenta wynoszącej 50 kg).⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji u zwierząt przy dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.⁸

W badaniach na samicach szczurów, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (co odpowiada dawce powodującej ponad 69-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków.^{69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków.”>9}

W badaniach na królikach zaobserwowano większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do grupy kontrolnej, jednak dopiero przy dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka stosowana klinicznie.^{24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.”>10}

Co istotne, u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych. Badania przedkliniczne potwierdziły, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Badania na myszach wykazały brak działania fototoksycznego montelukastu w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca około 200-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) podczas naświetlania promieniowaniem:^{200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>12}

• UVA
• UVB
• Światłem widzialnym

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności montelukastu zarówno w testach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego substancji. Ponadto, nie stwierdzono działania rakotwórczego leku w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach.¹³