Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Milukante

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmują szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozrodczość, badania mutagenności i potencjału rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności ogólnej

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach dotyczących toksycznego działania montelukastu zaobserwowano jedynie niewielkie, przemijające zmiany biochemiczne w surowicy krwi, takie jak zaburzenia aktywności aminotransferazy alaninowej, wahania stężenia glukozy, fosforu oraz trójglicerydów. Działania te nie miały charakteru trwałego i ustępowały po zakończeniu podawania leku.²

Obserwowane objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:

• zwiększone wydzielanie śliny – manifestujące się wzmożoną produkcją śliny
• zaburzenia żołądka i jelit – obejmujące dysfunkcje przewodu pokarmowego
• luźne stolce – jako objaw zaburzeń funkcji jelitowych
• zaburzenia równowagi elektrolitowej – dotyczące gospodarki jonowej organizmu

Powyższe objawy występowały wyłącznie po podaniu dawek, które powodowały ekspozycję ogólnoustrojową co najmniej 17-krotnie przewyższającą ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na małpach, działania niepożądane obserwowano dopiero przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek – od 150 mg/kg masy ciała na dobę. Przy takim dawkowaniu ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej u pacjentów.⁴

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej, po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała, nie odnotowano żadnych przypadków zgonu zwierząt. Ta dawka odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów. Warto zaznaczyć, że jest to dawka aż 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Montelukast w badaniach przedklinicznych nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, które powodowały ekspozycję ogólnoustrojową ponad 24-krotnie przewyższającą ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

W szczegółowych badaniach płodności przeprowadzonych na samicach szczura, którym podawano montelukast w wysokiej dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie wyższa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. Nie stwierdzono jednak istotnych zaburzeń rozwojowych ani innych poważnych nieprawidłowości.⁷

W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną. Efekt ten występował przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. Natomiast w badaniach na szczurach nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w rozwoju płodów.⁸

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany z mlekiem u badanych zwierząt, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Badania potencjału mutagennego i rakotwórczego

Kompleksowe badania genotoksyczności montelukastu, przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego substancji. Ponadto, długoterminowe badania na gryzoniach nie ujawniły potencjału rakotwórczego montelukastu.¹⁰

Badania fototoksyczności

Przeprowadzone badania wykazały, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 200 razy większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie w kontekście potencjalnej ekspozycji pacjentów na promieniowanie słoneczne.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>11}