Właściwości farmakodynamiczne leku Lisinoratio 10

Lisinoratio 10 zawiera jako substancję czynną lizynopryl – syntetyczny związek peptydowy podawany doustnie, którego podstawowym mechanizmem działania jest hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny (ACE) u ludzi i zwierząt. Lizynopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA03).¹

Mechanizm działania

Konwertaza angiotensyny jest enzymem odpowiedzialnym za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – silny peptyd naczynioskurczowy, który prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy. Zahamowanie aktywności konwertazy angiotensyny przez lizynopryl powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu oraz redukcję wydzielania aldosteronu, co może skutkować niewielkim zwiększeniem stężenia potasu w surowicy krwi.²

W badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek, leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy o mniej niż 0,1 mEq/l. U około 10% pacjentów stwierdzono wzrost stężenia potasu o ponad 0,5 mEq/l, natomiast u około 6% pacjentów odnotowano spadek stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami wyjściowymi.³

Warto zauważyć, że u pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi nie obserwowano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy.⁴

Efekt przeciwnadciśnieniowy

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje zmniejszeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wystąpienia odruchowej tachykardii. Chociaż niedociśnienie ortostatyczne zazwyczaj nie występuje, może ono pojawić się częściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią.⁵

Badania kliniczne wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu rozpoczyna się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje zwykle po około sześciu godzinach. U niektórych pacjentów pełny efekt terapeutyczny może pojawić się dopiero po dwóch tygodniach regularnego leczenia.⁶

Lizynopryl podawany w zalecanych dawkach raz na dobę wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez pełne 24 godziny, co pozwala na wygodne dawkowanie. Preparat Lisinoratio zachowuje swoją skuteczność również podczas długotrwałego leczenia. Ważną cechą leku jest brak gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi po nagłym odstawieniu lizynoprylu oraz brak istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed rozpoczęciem terapii.⁷

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że mechanizm obniżenia ciśnienia krwi przez lizynopryl polega głównie na zmniejszeniu oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. W niektórych przypadkach obserwowano także niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca.⁸

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych lizynoprylem stwierdzono zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy jednoczesnym braku zmian w wartościach przesączania kłębuszkowego, co świadczy o korzystnym wpływie leku na hemodynamikę nerkową.⁹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Skuteczność lizynoprylu została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, zastosowano następujący schemat dawkowania:

• pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Już po dwóch tygodniach leczenia zaobserwowano zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego, z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową przy dawkach większych niż 1,25 mg. Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia leku, gdzie u pacjentów przyjmujących placebo wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mm Hg wyższa niż u pacjentów kontynuujących przyjmowanie średnich lub dużych dawek lizynoprylu.¹⁰

Co istotne, zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było spójne w różnych podgrupach demograficznych, niezależnie od wieku, skali dojrzałości płciowej według Tannera, płci oraz rasy.¹¹

Zastosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Lizynopryl podawany w standardowych dawkach dobowych od 20 mg do 80 mg wykazywał porównywalną skuteczność u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu wieku na bezpieczeństwo stosowania leku.¹²

Nadciśnienie pochodzenia nerkowego

Badania kliniczne potwierdziły dobrą tolerancję i skuteczność lizynoprylu w redukcji ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.¹³

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych preparatami naparstnicy i lekami moczopędnymi, zastosowanie lizynoprylu prowadziło do:

• zmniejszenia oporu przepływu przez tętnice obwodowe
• obniżenia ciśnienia krwi
• zwiększenia frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii
• zmniejszenia ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• zwiększenia tolerancji wysiłkowej
• zmniejszenia nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association (NYHA)

Powyższe korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się podczas długotrwałego stosowania leku.¹⁴

Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej od 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany zarówno przez pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodszych pacjentów.¹⁵

Zastosowanie w zawale serca

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym obejmującym 19 394 pacjentów z ostrym zawałem serca. Celem badania była ocena wpływu krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich kombinacją lub brakiem takiego leczenia na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału.¹⁶

Pacjenci z ostrym zawałem serca bez cech wstrząsu kardiogennego byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo według schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup:

1. Grupa 1 – leczenie samym lizynoprylem (n = 4811)
2. Grupa 2 – leczenie samymi azotanami (n = 4869)
3. Grupa 3 – leczenie lizynoprylem i azotanami (n = 4841)
4. Grupa 4 – grupa kontrolna, standardowe leczenie zawału serca (n = 4843)

W grupie kontrolnej stosowano leki fibrynolityczne u 72% pacjentów, leki przeciwagregacyjne u 84% oraz beta-adrenolityczne u 32% pacjentów.¹⁷

Z badania wykluczono pacjentów z hipotonią (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.).¹⁹

Głównym celem badania było określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczenia oraz zbadanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy, obejmujących liczbę zgonów, liczbę pacjentów z późną (w 4. dobie) niewydolnością serca lub znacznym uszkodzeniem lewej komory (definiowanym jako frakcja wyrzutowa ≤ 35% lub wskaźnik akineza/dyskineza ≥ 45%).²⁰

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących przez 6 tygodni sam lizynopryl (grupa 1) lub lizynopryl w połączeniu z azotanami (grupa 3) wystąpiło o 11% mniejsze ryzyko zgonu [2p (dwustronne) = 0,04] w porównaniu do pacjentów nieleczonych lizynoprylem (grupy 2 i 4). Śmiertelność wyniosła 6,4% w grupach leczonych lizynoprylem i 7,2% w grupach bez lizynoprylu.²¹

Ze względu na liczne odstępstwa od protokołu badania, niemożliwe było sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących drugiego z głównych celów badania.²²

Warto zauważyć, że u pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHg utrzymujące się dłużej niż 1 godzinę) – odpowiednio 9% vs 3,7%, oraz zaburzenia czynności nerek – odpowiednio 2,4% vs 1,1% w okresie hospitalizacji i po 6 tygodniach (definiowane jako wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub co najmniej podwojenie wartości stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami sprzed leczenia).²³

Wpływ na śródbłonek naczyń u pacjentów z cukrzycą

Konwertaza angiotensyny występuje również w śródbłonku naczyń. U pacjentów z cukrzycą zaobserwowano zwiększoną aktywność tego enzymu, co prowadzi do wzmożonego wytwarzania angiotensyny II oraz nasilonego rozkładu bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Procesy te pogłębiają zaburzenia czynności śródbłonka wywołane hiperglikemią.²⁴

Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym lizynopryl, hamują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając tym samym nasileniu dysfunkcji śródbłonka. Wielokierunkowe działanie lizynoprylu u pacjentów z cukrzycą obejmuje:

• zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia
• spowolnienie rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1
• zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem

Efekty te wynikają zarówno z działania przeciwnadciśnieniowego, jak i bezpośredniego wpływu na śródbłonek naczyń nerek oraz siatkówki.²⁵

Warto podkreślić, że leczenie lizynoprylem pacjentów z cukrzycą nie powoduje zwiększenia częstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa na działanie leków przeciwcukrzycowych, co potwierdzono brakiem wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).²⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie

w porównaniu z monoterapią.²⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków.³⁰

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem była ocena korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³¹

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Wyniki te dostarczyły istotnych informacji o bezpieczeństwie podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron.³²