Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lizynoprylu

Badania przedkliniczne lizynoprylu, substancji czynnej produktu Lisinoratio, dostarczają obszernych informacji na temat jego bezpieczeństwa stosowania, obejmujących dane z zakresu farmakokinetyki, toksyczności ostrej i przewlekłej oraz wpływu na reprodukcję.¹

Farmakokinetyka w badaniach przedklinicznych

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest brak kumulacji leku w tkankach organizmu szczurów nawet przy wielokrotnym podawaniu dawek.²

W badaniach wykorzystujących lizynopryl znakowany izotopem 14C stwierdzono przenikanie leku do mleka karmiących samic szczura oraz do łożyska u ciężarnych samic. Jednakże nie zaobserwowano obecności aktywności promieniotwórczej w tkankach płodów, co sugeruje brak lub minimalne przenikanie leku przez barierę łożyskową.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej lizynoprylu na myszach i szczurach wykazały bardzo niską toksyczność ostrą. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) po podaniu doustnym przekraczała 20 g/kg masy ciała, co stanowi niezwykle wysoki margines bezpieczeństwa w porównaniu z dawkami stosowanymi u ludzi.⁴

Toksyczność przewlekła

Stosunek dawki nietoksycznej dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do maksymalnej dawki dobowej zalecanej dla ludzi (40 mg na dobę) wynosił ponad 6, wskazując na szeroki zakres bezpieczeństwa terapeutycznego. Należy zaznaczyć, że psy są gatunkiem szczególnie wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁵

Główne objawy toksyczności obserwowane u psów dotyczyły zaburzenia czynności nerek, manifestujące się poprzez:

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi
• W niektórych przypadkach – degenerację kanalików nerkowych

Co istotne, degeneracja kanalików nerkowych nie była obserwowana u szczurów, pomimo podwyższonych stężeń azotu mocznikowego w surowicy.⁶

Zaburzenia czynności nerek obserwowane w badaniach prawdopodobnie wynikały z azotemii przednerkowej, która jest bezpośrednio związana z farmakologicznym mechanizmem działania lizynoprylu na nerkę. Podanie dożylnych wlewów 0,9% roztworu soli fizjologicznej osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu tych działań toksycznych zarówno u szczurów, jak i psów, co potwierdza, że obserwowana toksyczność jest ściśle powiązana z mechanizmem działania leku, a nie z jego bezpośrednim toksycznym wpływem na tkanki.⁷

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania trwające 105 tygodni przeprowadzone na szczurach obu płci, którym podawano lizynopryl w dawkach do 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 110-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi), nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze substancji.⁸

Potencjał mutagenny

Lizynopryl nie wykazał działania mutagennego w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez niego. Test ten jest standardowym badaniem wykorzystywanym do oceny potencjału mutagennego substancji chemicznych.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania teratologiczne przeprowadzone na myszach, którym podawano lizynopryl od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg masy ciała na dobę (1200 razy większych od zalecanych dawek u ludzi), nie wykazały działania teratogennego.¹⁰

Podobnie u szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (375 razy większych od zalecanych dawek u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży, nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego.¹¹

Zestawienie danych toksykologicznych