Właściwości farmakokinetyczne bromazepamu

Lek Lexotan zawiera substancję czynną bromazepam, należącą do grupy benzodiazepin. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku, z uwzględnieniem najważniejszych procesów zachodzących w organizmie pacjenta po podaniu bromazepamu.¹

Wchłanianie

Bromazepam podany doustnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin od podania. Całkowita biodostępność substancji czynnej z tabletek wynosi 60%.²

Istotne jest, że obecność pokarmu może wpływać na biodostępność bromazepamu, zmniejszając ją, chociaż kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone.³

Po wielokrotnym podaniu bromazepamu, stopień wchłaniania pozostaje stały. Obserwuje się przewidywalne stężenia w stanie stacjonarnym, co wskazuje na kinetykę liniową substancji czynnej.⁴

Stan stacjonarny stężenia bromazepamu w osoczu jest osiągany po około 5-9 dniach regularnego stosowania. W przypadku podawania wielokrotnego w dawce 3 mg trzy razy dziennie, średnie maksymalne stężenie bromazepamu w stanie stacjonarnym wynosiło 120 ng/ml, co jest wartością 3-4 razy wyższą niż stężenie obserwowane po podaniu pojedynczej dawki 3 mg.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu bromazepam ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w około 70% poprzez oddziaływania hydrofobowe. Głównymi ligandami wiążącymi są albumina i kwaśna α1-glikoproteina.⁶

Objętość dystrybucji bromazepamu wynosi około 50 litrów, co wskazuje na dobre przenikanie do tkanek organizmu.⁷

Metabolizm

Bromazepam jest metabolizowany głównie w wątrobie. W procesie metabolizmu nie powstają metabolity o okresie półtrwania dłuższym niż związek macierzysty.⁸

Ilościowo dominują dwa główne metabolity:⁹

• 3-hydroksybromazepam – metabolit o mniejszej aktywności niż związek macierzysty
• 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroksybenzoilo)-pirydyna – metabolit nieaktywny farmakologicznie

W procesie metabolizmu bromazepamu uczestniczy, przynajmniej częściowo, cytochrom P450 (CYP450). Nie ustalono dokładnie, które konkretne izoenzymy CYP odgrywają główną rolę w tym procesie. Badania wykazały, że silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) oraz umiarkowany inhibitor CYP2C9 (flukonazol) nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bromazepamu, co sugeruje, że te izoenzymy nie odgrywają znaczącej roli w jego metabolizmie.¹⁰

Natomiast wyraźne interakcje obserwowane z fluwoksaminą wskazują na prawdopodobny udział izoenzymu CYP1A2 w metabolizmie bromazepamu.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania bromazepamu wynosi około 20 godzin, a klirens kształtuje się na poziomie około 40 ml/min. U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania może być wydłużony.¹²

Podstawową drogą eliminacji bromazepamu jest metabolizm. W moczu wykrywa się jedynie niewielkie ilości niezmienionego bromazepamu, stanowiące zaledwie 2% podanej dawki. Koniugaty glukuronidowe głównych metabolitów – 3-hydroksybromazepamu i 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroksybenzoilo)-pirydyny – są wydalane z moczem i stanowią odpowiednio 27% i 40% przyjętej dawki leku.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce bromazepamu w porównaniu z pacjentami młodszymi:¹⁴

• Znacząco wyższe stężenia maksymalne
• Mniejsza objętość dystrybucji
• Zwiększona frakcja wolnego leku w osoczu
• Niższy klirens
• Przedłużony okres półtrwania

W konsekwencji tych zmian, stężenia bromazepamu w stanie stacjonarnym dla określonej dawki są średnio dwukrotnie wyższe u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodszymi.¹⁵

Co istotne, działanie farmakologiczne benzodiazepin, w tym bromazepamu, wydaje się być silniejsze u osób starszych, nawet przy podobnych stężeniach leku w osoczu. Może to wynikać ze związanych z wiekiem zmian w interakcji między lekiem a receptorem, mechanizmach poreceptorowych oraz ogólnej funkcji narządów.¹⁶

Niewydolność nerek i wątroby

Brak jest formalnych badań oceniających farmakokinetykę bromazepamu u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie zebrano również populacyjnych danych dotyczących farmakokinetyki w tej grupie pacjentów.¹⁷

Podobnie, nie przeprowadzono formalnych badań oceniających farmakokinetykę oraz nie zebrano populacyjnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁸