Właściwości farmakokinetyczne
Levocetirizine Hasco 0,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Charakterystyka farmakokinetyczna lewocetyryzyny wykazuje przebieg liniowy, niezależny od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny samego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku podania cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie obserwuje się zjawiska odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu u dorosłych osiągane jest po około 0,9 godziny od momentu przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach regularnego stosowania. Stężenia maksymalne wynoszą zwykle 270 ng/mL po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oraz 308 ng/mL po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania nie zależy od wielkości dawki ani obecności pokarmu, jednak pokarm może zmniejszyć maksymalne stężenie leku we krwi i opóźnić jego wystąpienie.²

Dystrybucja

Dane dotyczące dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg są ograniczone. Badania na zwierzętach (szczury i psy) wykazały, że największe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. U ludzi lewocetyryzyna w wysokim stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, na co wskazuje stosunkowo niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu w organizmie człowieka – mniej niż 14% podanej dawki podlega procesom biotransformacji. Ze względu na tak ograniczony metabolizm, różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymów mają niewielkie znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

W procesach dealkilacji uczestniczy głównie izoenzym CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale różnych, częściowo niezidentyfikowanych izoform cytochromu P450. Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przewyższających stężenia maksymalne po podaniu dawki 5 mg, nie wykazuje istotnego wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Biorąc pod uwagę niski stopień metabolizmu oraz brak hamującego wpływu na enzymy metabolizujące, interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi średnio 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych kształtuje się na poziomie 0,63 mL/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (85,4% dawki), a jedynie 12,9% dawki jest eliminowane z kałem. Wydalanie nerkowe zachodzi zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Parametry farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania poprzez wydłużenie odstępów między dawkami, w zależności od wartości klirensu kreatyniny. W przypadku schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Standardowy czterogodzinny zabieg hemodializy usuwa mniej niż 10% podanej dawki lewocetyryzyny.<sup data-drug="Levocetirizine Hasco" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny, w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek, z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat, o masie ciała 20-40 kg, którym podawano jednorazową dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi:

• Około 2-krotnie wyższe wartości Cmax i AUC
• Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 450 ng/mL, osiągane po około 1,2 godziny
• Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała o 30% wyższy niż u dorosłych
• Okres półtrwania eliminacji o 24% krótszy niż u osób dorosłych

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6 lat. Retrospektywna analiza populacyjna obejmująca 323 pacjentów (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat) wykazała, że u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat dawka 1,25 mg raz na dobę zapewnia stężenia w osoczu podobne do stężeń uzyskiwanych u dorosłych przyjmujących 5 mg raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania przeprowadzone u dziewięciu pacjentów w wieku 65-74 lat, otrzymujących lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni, wykazały zmniejszenie klirensu całkowitego o około 33% w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Rozkład cetyryzyny (racematu) w organizmie zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny, gdyż oba związki są wydalane głównie przez nerki. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się dostosowanie dawki lewocetyryzyny w zależności od wydolności nerek.⁸

Różnice związane z płcią

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet) wykazało niewielkie różnice w zakresie farmakokinetyki lewocetyryzyny zależne od płci. U kobiet obserwowano nieco krótszy okres półtrwania (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednak klirens po podaniu doustnym, w przeliczeniu na masę ciała, był porównywalny u obu płci i wynosił 0,67 ± 0,16 mL/min/kg u kobiet oraz 0,59 ± 0,12 mL/min/kg u mężczyzn. Różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe w identycznych odstępach czasu.⁹

Różnice rasowe

Nie przeprowadzono systematycznych badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Biorąc pod uwagę fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie istnieją istotne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nie należy oczekiwać znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych lewocetyryzyny między grupami rasowymi. W przypadku cetyryzyny (racematu) nie obserwowano różnic w kinetyce leku związanych z rasą.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są natomiast dane dotyczące cetyryzyny (racematu) u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg leku w dawce pojedynczej. U tych pacjentów obserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych mogą mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania lewocetyryzyny u pacjentów z chorobami wątroby.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje prostej zależności od stężenia leku w osoczu. Oznacza to, że efekt kliniczny może nie być bezpośrednio proporcjonalny do stężenia leku we krwi.¹²