Właściwości farmakodynamiczne leku Levocetirizine Hasco

Lewocetyryzyna dichlorowodorek, składnik aktywny produktu Levocetirizine Hasco (0,5 mg/ml, roztwór doustny), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwhistaminowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do pochodnych piperazyny (kod ATC: R06A E09). Substancja ta wykazuje szereg istotnych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jej działanie terapeutyczne w schorzeniach alergicznych.¹

Mechanizm działania

Lewocetyryzyna, będąca enancjomerem R cetyryzyny, działa jako silny i wybiórczy antagonista obwodowych receptorów histaminowych H1. Badania wiązania z receptorami wykazały, że lewocetyryzyna charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów H1 u ludzi, osiągając wartość Ki równą 3,2 nmol/L. Co istotne, powinowactwo to jest dwukrotnie większe niż w przypadku cetyryzyny (Ki = 6,3 nmol/l). Okres półtrwania dysocjacji lewocetyryzyny od receptorów H1 wynosi 115 ± 38 minut, co przekłada się na długotrwałe działanie blokujące.²

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że efektywność blokowania receptorów H1 przez lewocetyryzynę utrzymuje się na wysokim poziomie przez długi czas. Po jednorazowym podaniu leku, po 4 godzinach stwierdzono zablokowanie receptorów w 90%, a po 24 godzinach efekt ten wciąż utrzymywał się na poziomie 57%. Badania farmakodynamiczne z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły, że działanie lewocetyryzyny w dawce stanowiącej połowę dawki cetyryzyny jest porównywalne, zarówno w odniesieniu do skóry, jak i błony śluzowej nosa.³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne lewocetyryzyny zostało dokładnie ocenione w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną. W badaniu porównującym wpływ lewocetyryzyny w dawce 5 mg, desloratadyny w dawce 5 mg i placebo na pohistaminowy bąbel i rumień, wykazano, że leczenie lewocetyryzyną powoduje istotne hamowanie powstawania bąbla i rumienia. Działanie to było najsilniejsze w pierwszych 12 godzinach od podania i utrzymywało się przez 24 godziny (p<0,001) w porównaniu z placebo i desloratadyną.<sup data-drug="Levocetirizine Hasco" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie farmakodynamiczne lewocetyryzyny oceniano w randomizowanych badaniach przeprowadzonych z grupą kontrolną. W badaniu porównującym wpływ lewocetyryzyny w dawce 5 mg, desloratadyny w dawce 5 mg i placebo na pohistaminowy bąbel i rumień, leczenie lewocetyryzyną powodowało istotne hamowanie powstawania bąbla i rumienia – działanie to było najsilniejsze w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywało się przez 24 godziny, (p4

Badania kliniczne z wykorzystaniem komory prowokacyjnej wykazały, że początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów wywołanych ekspozycją na pyłki obserwowano już po 1 godzinie od przyjęcia leku, co wskazuje na szybki efekt terapeutyczny.⁵

Na poziomie komórkowym, badania in vitro z wykorzystaniem komór Boydena i linii komórkowych wykazały, że lewocetyryzyna hamuje indukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc. Dodatkowo, w eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo z zastosowaniem techniki okienek skórnych u 14 dorosłych pacjentów, w porównaniu z placebo, wykazano trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w ciągu pierwszych 6 godzin reakcji wywołanej pyłkami:⁶

• hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórkowej naczyń)
• zmianę przepuszczalności naczyń
• zmniejszenie napływu eozynofilów

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Badania te obejmowały dorosłych pacjentów z różnymi postaciami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa: sezonowym, całorocznym oraz przewlekłym. W wielu z tych badań wykazano, że lewocetyryzyna w istotnym stopniu łagodzi objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym szczególnie uciążliwe uczucie zatkania nosa.⁷

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym 276 pacjentów leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (objawy występowały przez co najmniej 4 dni w tygodniu, przez minimum 4 kolejne tygodnie) i uczulonych na roztocza kurzu domowego oraz pyłki traw. Wykazano, że lewocetyryzyna w dawce 5 mg była zarówno klinicznie, jak i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, ocenianych w skali TSS (punktowy wskaźnik nasilenia objawów klinicznych, ang. total symptom score) przez cały okres trwania badania. Co ważne, podczas leczenia nie stwierdzono zjawiska tachyfilaksji, a lewocetyryzyna istotnie poprawiała jakość życia pacjentów w trakcie całego okresu obserwacji.⁸

Skuteczność w przewlekłej pokrzywce idiopatycznej

Lewocetyryzyna wykazuje także skuteczność w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, co potwierdzono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, obejmującym 166 pacjentów (81 leczonych lewocetyryzyną w dawce 5 mg raz na dobę i 85 otrzymujących placebo) przez okres 6 tygodni. Leczenie lewocetyryzyną w porównaniu z placebo powodowało istotne zmniejszenie nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres leczenia. Ponadto, stosowanie lewocetyryzyny w porównaniu z placebo wiązało się z większą poprawą zależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów, ocenianej na podstawie wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index).⁹

Należy podkreślić, że przewlekła idiopatyczna pokrzywka była badana jako model zaburzeń pokrzywkowych. Z uwagi na fakt, że uwalnianie histaminy jest istotnym czynnikiem związanym z występowaniem pokrzywki, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna również w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek, nie tylko przewlekłej idiopatycznej pokrzywki.¹⁰

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W badaniach elektrokardiograficznych nie wykazano znaczącego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT, co świadczy o korzystnym profilu bezpieczeństwa kardiologicznego tej substancji.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lewocetyryzyny w postaci tabletek u dzieci oceniano w dwóch badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, w których uczestniczyli pacjenci w wieku od 6 do 12 lat z sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W obydwu badaniach lewocetyryzyna znacząco łagodziła objawy i poprawiała zależną od stanu zdrowia jakość życia pacjentów.¹²

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat ustalono na podstawie kilku krótko- i długoterminowych badań klinicznych:¹³

• badanie kliniczne obejmujące 29 dzieci w wieku od 2 do 6 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg podawaną dwa razy na dobę przez 4 tygodnie¹⁴
• badanie kliniczne z udziałem 114 dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg podawaną dwa razy na dobę przez 2 tygodnie¹⁵
• badanie kliniczne obejmujące 45 dzieci w wieku od 6 do 11 miesięcy z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg podawaną raz na dobę przez 2 tygodnie¹⁶
• długoterminowe (18-miesięczne) badanie kliniczne z udziałem 255 pacjentów z chorobą atopową leczonych lewocetyryzyną, będących w wieku od 12 do 24 miesięcy w momencie włączania do badania¹⁷

We wszystkich tych badaniach profil bezpieczeństwa był podobny do profilu obserwowanego w badaniach krótkoterminowych prowadzonych z udziałem dzieci w wieku od 1 do 5 lat, co potwierdza dobrą tolerancję lewocetyryzyny w populacji pediatrycznej.¹⁸

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lewocetyryzyna dichlorowodorek w postaci roztworu doustnego (0,5 mg/ml) wykazuje silne i wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów histaminowych H1, charakteryzuje się wysokim powinowactwem do tych receptorów (Ki = 3,2 nmol/L) oraz długim okresem półtrwania dysocjacji. Lek wykazuje skuteczność w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa oraz przewlekłej pokrzywki idiopatycznej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jego działanie przeciwalergiczne przejawia się poprzez hamowanie powstawania bąbla i rumienia, redukcję świądu, hamowanie uwalniania VCAM-1, zmianę przepuszczalności naczyń oraz zmniejszenie napływu eozynofilów. Ponadto, lewocetyryzyna cechuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, w tym brakiem istotnego wpływu na odstęp QT w zapisie EKG.¹⁹