Właściwości farmakokinetyczne
Lercaprel 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Lercaprel (10 mg + 10 mg)

Oceniając właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Lercaprel, należy uwzględnić charakterystykę obu substancji czynnych: enalaprylu maleinianu (10 mg) oraz lerkanidypiny chlorowodorku (10 mg). Istotną obserwacją kliniczną jest brak interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi substancjami podczas jednoczesnego stosowania, co potwierdza bezpieczeństwo łącznego ich podawania w jednej tabletce.¹

Farmakokinetyka enalaprylu

Wchłanianie enalaprylu

Enalapryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w surowicy już po upływie jednej godziny. Biodostępność enalaprylu z postaci doustnej wynosi około 60%, co ustalono na podstawie ilości substancji odzyskiwanej z moczu. Warto podkreślić, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania enalaprylu podawanego doustnie, co stanowi ważną informację z punktu widzenia stosowania leku.²

Dystrybucja enalaprylu

Po wchłonięciu, enalapryl podlegaja szybkiej i znacznej hydrolizie do enalaprylatu, który jest silnym inhibitorem konwertazy angiotensyny. Maksymalne stężenie enalaprylatu w surowicy jest obserwowane po około 4 godzinach od momentu doustnego przyjęcia enalaprylu maleinianu. Efektywny okres półtrwania w fazie kumulacji enalaprylatu wynosi 11 godzin przy wielokrotnym doustnym podaniu enalaprylu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, stężenie enalaprylatu w surowicy osiąga stan stacjonarny po czterech dniach leczenia. W zakresie stężeń istotnych terapeutycznie, wiązanie enalaprylatu z białkami osocza krwi nie przekracza 60%.³

Metabolizm enalaprylu

Głównym procesem metabolicznym, jakiemu podlega enalapryl, jest jego przekształcenie w enalaprylat. Nie ma dowodów na inny istotny klinicznie metabolizm enalaprylu w organizmie.⁴

Eliminacja enalaprylu

Enalaprylat jest wydalany przede wszystkim przez nerki. Główne składniki identyfikowane w moczu to enalaprylat, stanowiący około 40% podanej dawki, oraz enalapryl w niezmienionej formie (około 20% dawki).⁵

Farmakokinetyka enalaprylu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zwiększone narażenie zarówno na enalapryl, jak i enalaprylat. W przypadku niewydolności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny 40-60 ml/min), AUC enalaprylatu w stanie równowagi dynamicznej jest około dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek przy dawce 5 mg podawanej raz na dobę. W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) AUC zwiększa się około ośmiokrotnie. Efektywny okres półtrwania enalaprylatu po wielokrotnych dawkach enalaprylu maleinianu ulega wydłużeniu przy ciężkiej niewydolności nerek, podobnie jak czas do osiągnięcia stanu równowagi dynamicznej. Warto zaznaczyć, że enalaprylat można usunąć z krążenia układowego za pomocą hemodializy, przy czym klirens dializy wynosi 62 ml/min.⁶

Karmienie piersią

Badania dotyczące przenikania enalaprylu i enalaprylatu do mleka kobiecego dostarczają następujących danych:

• Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg pięciu kobietom po porodzie, średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosiło 1,7 μg/l (zakres 0,54-5,9 μg/l) i występowało po 4-6 godzinach od podania.⁷
• Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2-2,3 μg/l), a maksymalne stężenia były obserwowane w różnych momentach w ciągu 24 godzin po podaniu.⁸
• Szacunkowe maksymalne spożycie leku przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiłoby około 0,16% dawki przyjmowanej przez matkę (w przeliczeniu na masę ciała).⁹
• U kobiety przyjmującej 10 mg enalaprylu dziennie przez 11 miesięcy, maksymalne stężenie enalaprylu w mleku (2 μg/l) wystąpiło po 4 godzinach, a maksymalne stężenie enalaprylatu (0,75 μg/l) po około 9 godzinach od przyjęcia dawki.¹⁰
• Całkowite stężenie enalaprylu i enalaprylatu w mleku w ciągu 24 godzin wynosiło odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l.¹¹
• Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg (u jednej matki) lub 10 mg (u dwóch matek), enalaprylat w mleku był niewykrywalny (<0,2 μg/l) po 4 godzinach, a stężenia enalaprylu nie zostały ustalone.<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stężenia enalaprylatu w mleku były nie do wykrycia (12

Farmakokinetyka lerkanidypiny

Wchłanianie lerkanidypiny

Lerkanidypina po podaniu doustnym ulega całkowitemu wchłonięciu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1,5-3 godzinach. Charakterystyczną cechą lerkanidypiny jest występowanie w postaci dwóch enancjomerów, które wykazują podobne profile stężenia w osoczu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny dla obu form, natomiast maksymalne stężenie w osoczu i AUC są średnio 1,2 razy większe dla (S)-enancjomeru. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest zasadniczo taki sam dla obu enancjomerów. Co istotne, nie zaobserwowano przemiany obu enancjomerów in vivo.¹³

Dystrybucja lerkanidypiny

Dystrybucja lerkanidypiny z osocza do tkanek i narządów zachodzi szybko i charakteryzuje się znacznym zakresem. Stopień wiązania lerkanidypiny z białkami osocza przekracza 98%. Warto zwrócić uwagę, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby stężenia białek osocza są zmniejszone, co może prowadzić do zwiększenia frakcji wolnego leku w osoczu.¹⁴

Metabolizm lerkanidypiny

Lerkanidypina podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale enzymu CYP3A4. Substancja macierzysta nie jest wykrywana ani w moczu, ani w kale, ponieważ ulega przekształceniu głównie w nieczynne metabolity. Około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem.¹⁵

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że lerkanidypina w niewielkim stopniu hamuje aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2D6, i to dopiero przy stężeniach odpowiednio 160 i 40 razy wyższych niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane po zastosowaniu dawki 20 mg. Ponadto, badania interakcji u ludzi potwierdziły, że lerkanidypina nie zmienia stężenia w osoczu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). W dawkach terapeutycznych lerkanidypina nie hamuje zatem metabolizmu leków przebiegającego z udziałem enzymów CYP3A4 lub CYP2D6.¹⁶

Eliminacja lerkanidypiny

Eliminacja lerkanidypiny następuje głównie poprzez metabolizm. Średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 8-10 godzin. Ze względu na znaczny stopień wiązania lerkanidypiny z błonami lipidowymi, jej działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie wykazano jego kumulacji w organizmie.¹⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki lerkanidypiny

Stężenie lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie jest wprost proporcjonalne do dawki, co wskazuje na kinetykę nieliniową. Po podaniu dawek 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosi 1:3:8, a stosunek AUC 1:4:18. Zjawisko to sugeruje postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia. W konsekwencji dostępność biologiczna lerkanidypiny zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki.¹⁸

Farmakokinetyka lerkanidypiny w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby są zasadniczo podobne do obserwowanych w populacji ogólnej. Natomiast u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych dializoterapii stężenia leku są większe (około 70%). U chorych z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby biodostępność ustrojowa lerkanidypiny jest prawdopodobnie zwiększona ze względu na znaczny stopień jej metabolizmu w wątrobie.¹⁹